Монтаж из трех изображений отдельных нейронов полосатого тела, трансфицированных связанной с заболеванием версией хантингтина, белка, вызывающего болезнь Хантингтона. Ядра нетрансфицированных нейронов видны на заднем плане (синий). Нейрон в центре (желтый) содержит аномальное внутриклеточное накопление хантингтина, называемое тельцем включения (оранжевое). Кредит: Wikipedia/Creative Commons Attribution 3.0 Unported license
Исследователи из Университета Макмастера обнаружили, что белок, мутировавший у пациентов с болезнью Хантингтона, не восстанавливает ДНК так, как предполагалось, что влияет на способность клеток мозга к самовосстановлению.
Исследование, опубликованное в PNAS 27 сентября 2024 года, показало, что белок хантингтин помогает создавать особые молекулы, которые важны для исправления повреждений ДНК. Эти молекулы, известные как поли [АДФ-рибоза] (ПАР), собираются вокруг поврежденной ДНК и, как сеть, втягивают все факторы, необходимые для процесса восстановления.
Однако у людей с болезнью Хантингтона исследование показало, что мутировавшая версия этого белка не функционирует должным образом и не способна стимулировать выработку PAR, что в конечном итоге приводит к менее эффективному восстановлению ДНК. Исследование основывается на открытии, опубликованном исследователями из лаборатории Truant Lab Макмастера в 2018 году, в котором впервые подробно описывалось участие белка хантингтина в восстановлении ДНК.
«Мы изучили уровни PAR в спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Хантингтона и ожидали, что они будут выше из-за более высоких уровней повреждения ДНК, но на самом деле мы обнаружили обратное», — говорит ведущий автор и научный сотрудник McMaster Тамара Маиури. «Уровни были значительно ниже, и не только в образцах с болезнью Хантингтона, но и у людей, которые являются носителями гена, но еще не проявляют внешних симптомов».
Это было неожиданным открытием, поскольку ранее исследователи обнаруживали, что уровни PAR повышены у пациентов с другими нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС).
Болезнь Хантингтона — это генетическое заболевание, которое поражает мозг и вызывает постепенное ухудшение состояния нервных клеток. Для детей родителей, страдающих болезнью Хантингтона, существует 50% вероятность того, что они унаследуют этот ген.
Будущее исследование болезни Хантингтона и исследований рака
Это открытие имеет уникальную связь с исследованиями рака. Рэй Труант, старший автор исследования и профессор кафедры биохимии и биомедицинских наук Макмастера, говорит, что существуют препараты, которые останавливают выработку PAR, называемые ингибиторами PARP, которые используются для лечения рака.
Труант говорит, что это может объяснить давнее наблюдение, что носители гена болезни Хантингтона имеют значительно более низкие показатели заболеваемости раком и могут давать эволюционное преимущество в человеческой популяции, избегая рака на ранней стадии жизни.
«Одним из следствий является то, что новые препараты для снижения уровня хантингтина, уже находящиеся в клинических испытаниях, могут быть полезны не только при болезни Хантингтона, но и при раке. Основываясь на результатах этой статьи, мы работаем в сотрудничестве с лабораторией Шейлы Сингх в Центре исследований рака Университета Макмастера, чтобы глубже изучить потенциал», — говорит Труант.
Исследователи говорят, что будущие исследования должны рассмотреть различные классы одобренных FDA препаратов-ингибиторов PARP1, поскольку они могут оказаться перспективными не только для болезни Хантингтона, но и для нейродегенеративных заболеваний в целом.
Исследователи из Лондонского университетского колледжа, Университета Джонса Хопкинса и Университета Торонто помогали в этом исследовании. Новый Центр Макмастера по передовой световой микроскопии также использовался для визуализации белка хантингтина с цепями PAR, что дает исследователям возможность более подробно изучить, как взаимодействуют эти молекулы. Это было сделано при содействии лаборатории Андреса Макмастера.
Дополнительная информация: Поли-АДФ-рибозная сигнализация нарушается при болезни Хантингтона, Труды Национальной академии наук (2024). DOI: 10.1073/pnas.2318098121. www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2318098121
Информация о журнале: Труды Национальной академии наук Предоставлено Университетом Макмастера
