Микроскопическое изображение, показывающее две центросомы и микротрубочки в клетках человека (слева). Белок тубулин — то, из чего в основном состоят центросомы и микротрубочки — окрашен в пурпурный цвет, а белок PPP2R3C, который локализуется в центросомах, окрашен в зеленый цвет. На средней и правой панелях показаны крупные планы компонентов центросомы. Автор: Армандо Рубио Рамос
Центросомы — это небольшие структуры в клетках со многими важными функциями, включая роли в клеточной сигнализации и в организации цитоскелета клетки. Дисфункция центросомы способствует таким заболеваниям, как рак и врожденные нарушения развития, для которых ключевым является понимание того, что регулирует функцию центросомы.
В новом исследовании исследователи Йельского университета обнаружили два белка, которые играют роль в этой регуляции, проливая свет на расстройства, связанные с центросомой, и выявляя потенциальные цели для лечения.
Результаты были опубликованы в журнале Current Biology.
Первый белок, который привлек внимание исследователей, — это белок PPP2R3C, впервые идентифицированный во время полногеномного скрининга, в ходе которого они мутировали каждый ген в геноме, чтобы найти те, которые влияли на функцию структур, тесно связанных с центросомами. Затем исследователи обнаружили, что мутации в гене PPP2R3C связаны с синдромами развития. (Названия генов выделены курсивом.)
«Мы были заинтригованы этой связью с болезнью, а затем, изучая доступные данные, мы начали разрабатывать идею о том, какова может быть функция PPP2R3C в клетках», — сказал Дэвид Бреслоу, старший автор исследования и доцент кафедры молекулярной, клеточной и биологии развития на факультете искусств и наук Йельского университета. «Это воодушевило нас этим белком».
Бреслоу и его коллеги наблюдали, что PPP2R3C собирался в центросомах типичных здоровых клеток, что подтверждает идею о том, что он играет роль в функционировании центросом. Но по мере того, как они копали дальше, они обнаружили, что отключение его гена имело широкий спектр эффектов: это убивало некоторые клетки, в то время как другие оставались в основном здоровыми.
«Мы пытались выяснить, почему существует так много вариаций», — сказал Бреслоу. «Поэтому мы посмотрели, есть ли другие гены, которые могли бы объяснить, почему отключение PPP2R3C может быть серьезным или незначительным, и оказалось, что экспрессия гена под названием MAP3K1 очень хорошо предсказывает эту вариабельность».
При дальнейшем анализе исследователи обнаружили, что эти два белка, PPP2R3C и MAP3K1, играют противоположные роли в центросомах. Бреслоу сравнил PPP2R3C с тормозом, а MAP3K1 — с педалью газа. Удаление только тормоза приводило к гибели клеток или возникновению серьезных дефектов роста. Но если удаляли оба белка — и тормоз, и педаль газа — клетки оставались функциональными.
Подтверждая идею этих связанных, но противоположных ролей, мутации в гене MAP3K1 также вовлечены в синдромы развития человека с похожими симптомами, как и те, которые вызваны мутациями PPP2R3C.
«Мутации, которые приводят к потере функции PPP2R3C, и мутации, которые приводят к усилению функции MAP3K1, вызывают схожие симптомы», — сказал Бреслоу. «И это имеет смысл, поскольку белки противодействуют друг другу. Оба этих функциональных изменения приводят к одному и тому же дисбалансу».
Исследование также проливает новый свет на то, как мутации в PPP2RC3 и MAP3K1 могут вызывать синдромы развития.
Когда исследователи ввели одну из мутаций PPP2R3C, связанных с синдромом, в клетки, они обнаружили, что белок PPP2R3C не собирался в центросомах, как должен был, что говорит о том, что мутация нарушила функцию центросом. Новое исследование является первым случаем, когда дисфункция центросом была связана с нарушением развития гонад, что является одним из основных симптомов синдромов, связанных с PPP2R3C и MAP3K1.
«Эти результаты могут расширить спектр заболеваний, связанных с дисфункцией центросом», — сказал Бреслоу.
Хотя дисфункция центросом ранее была связана с раком, эти результаты также могут указать на новые цели для лечения рака. Нейробластомы и В-клеточные лейкозы часто демонстрируют сильную зависимость от PPP2R3C.
«Следовательно, воздействие на PPP2R3C с помощью препаратов, которые подавляют его активность или активируют его противодействующую силу — MAP3K1, может быть потенциальной терапевтической стратегией», — сказал Бреслоу.
Дополнительная информация: Анил Кумар Ганга и др., Связанный с заболеванием фосфорегуляторный модуль PPP2R3C-MAP3K1 контролирует функцию центросомы, Current Biology (2024). DOI: 10.1016/j.cub.2024.08.058
Информация о журнале: Current Biology Предоставлено Йельским университетом
