Изменение уровней DEAF1 может восстановить мышечную функцию в стареющих или кахектичных мышцах за счет исправления дисбаланса в мышечных стволовых клетках. Кредит: лаборатория Тан Хун-Вэнь (с использованием BioRender)
В связи с быстрым старением населения мира саркопения, заболевание, которое поражает миллионы пожилых людей и серьезно снижает качество их жизни, становится неотложной проблемой общественного здравоохранения. Теперь новое открытие ученых из Duke-NUS Medical School может привести к улучшению лечения этого заболевания.
В исследовании, опубликованном в журнале Autophagy, ученые обнаружили, что уровни определенного типа белка, называемого DEAF1 (деформированный эпидермальный ауторегуляторный фактор-1), необходимо поддерживать на оптимальном уровне для поддержания восстановления и регенерации мышц — процесса, который часто становится дефектным с возрастом или в результате таких заболеваний, как рак.
Это понимание может привести к новым методам лечения состояний, связанных с дегенерацией мышц, таких как саркопения и кахексия.
Исследование подчеркнуло роль мышечных стволовых клеток, которые важны для восстановления и регенерации мышц. Эти специализированные клетки заменяют мышечную ткань, которая была повреждена или утрачена после травмы или стресса. Мышечные стволовые клетки становятся менее эффективными с возрастом, способствуя потере мышечной массы, наблюдаемой при саркопении.
Исследуя роль DEAF1 в функциональности и регенерации мышечных стволовых клеток, исследователи обнаружили, что DEAF1 регулирует аутофагию — жизненно важный процесс, позволяющий клеткам устранять и перерабатывать поврежденные компоненты. Для поддержания здоровья мышц необходима эффективная аутофагия в мышечных стволовых клетках. Исследование показывает, что DEAF1 играет решающую роль в управлении этим процессом.
Кандидат наук Duke-NUS г-жа Ли Вэнь Син (спереди) охарактеризовала фенотип DEAF1 у Drosophila после проведения генетического скрининга для выявления регуляторов поддержания мышечной массы в плодах. Вместе с доктором Го Ках Йонгом (сзади), научным сотрудником, она является соавтором первого исследования, которое возглавлял старший автор доцент Тан Хонг-Вен (в центре). Кредит: Duke-NUS Medical School
Доктор Го Ках Йонг, научный сотрудник Программы биологии рака и стволовых клеток в Университете Дьюка-НУС, который является соавтором этого исследования вместе с кандидатом на получение степени доктора философии по интегрированной биологии и медицине Университета Дьюка-НУС г-жой Ли Вэнь Син, объяснил: «Когда уровень DEAF1 слишком высок или слишком низок, это нарушает этот критически важный процесс очистки в наших клетках. Повышенный уровень DEAF1 подавляет аутофагию, вызывая накопление поврежденных белков в мышечных стволовых клетках, что приводит к гибели клеток».
«С другой стороны, недостаточный уровень DEAF1 приводит к избыточной аутофагии, что ухудшает мышечные клетки, нарушая их способность восстанавливаться и выживать. Поддержание сбалансированного уровня DEAF1 необходимо для здоровья мышц и эффективной регенерации».
В то время как возраст снижает восстановление и поддержание мышц, снижение уровня DEAF1 может восстановить баланс, усилив процесс очистки клеток, тем самым повышая выживаемость мышечных стволовых клеток и способность создавать новую мышечную ткань. Это может противодействовать некоторым неблагоприятным последствиям старения для мышечной ткани, потенциально снижая потерю мышечной массы и улучшая общее здоровье мышц.
Такое лечение отрегулирует DEAF1 до полезных уровней для пожилых людей, борющихся с саркопенией, распространенным возрастным расстройством, характеризующимся постепенной и прогрессирующей потерей мышечной массы и силы.
Саркопения существенно влияет на способность человека выполнять повседневные действия, снижая подвижность и независимость. Кроме того, она повышает восприимчивость к падениям и переломам и увеличивает общую слабость.
Доцент Тан Хонг-Вэнь из Программы биологии рака и стволовых клеток в Университете Дьюка и Национального университета Сингапура, старший автор исследования и первый лауреат премии Фонда инновационных исследований рака имени Дианы Ко, отметил: «Как DEAF1, так и мышечные стволовые клетки регулируются группой белков, называемых FOXO. В мышечных стволовых клетках FOXO действуют как ключевой восходящий регулятор DEAF1 для поддержания соответствующих уровней, что имеет решающее значение для балансировки аутофагии».
Однако активность FOXO может снижаться с возрастом, нарушая баланс DEAF1 и приводя к нарушению восстановления и регенерации мышц. Интересно, что доклинические испытания с активаторами FOXO показали восстановление баланса DEAF1 и улучшение регенерации мышц, особенно с возрастом.
Управление потерей мышечной массы, связанной с кахексией
Стратегии, направленные на изменение уровней DEAF1, также могут принести пользу онкологическим больным, страдающим от кахексии, серьезного заболевания, характеризующегося значительной потерей мышечной массы. Кахексия отличается от саркопении тем, что связана с хроническими заболеваниями, такими как рак, и включает в себя различные основные механизмы. Поэтому стратегии лечения должны учитывать конкретные биологические пути, связанные с каждым состоянием.
Исследование показало, что повышенные уровни белка FOXO при кахексии приводят к снижению уровней DEAF1, что, в свою очередь, стимулирует аутофагию. Однако, в отличие от саркопении, где повышенная аутофагия может способствовать восстановлению мышц, избыточная аутофагия при кахексии ухудшает потерю мышечной массы. При кахексии, наоборот, повышение уровней DEAF1 может потенциально замедлить потерю мышечной массы, тем самым улучшая результаты лечения и качество жизни пациентов.
Несмотря на то, что потеря мышечной массы наблюдается как при саркопении, так и при кахексии, фундаментальные механизмы, лежащие в основе этих состояний, совершенно различны.
Профессор Патрик Тан, старший заместитель декана по исследованиям в Duke-NUS, добавил: «Понимание этих различий имеет решающее значение для разработки целевых методов лечения, которые специально направлены на устранение конкретной основной причины потери мышечной массы при различных состояниях. Поскольку население мира стареет, а хронические заболевания, такие как рак, становятся все более распространенными, эти знания будут иметь важное значение для улучшения результатов в области здравоохранения и качества жизни людей, страдающих от этих сложных состояний».
Исследователи также изучают роль DEAF1 в других тканях в надежде обнаружить новые знания, которые могут привести к инновационным методам лечения других заболеваний.
Дополнительная информация: Ках Йонг Го и др., DEAF1, регулируемый FOXO, контролирует регенерацию мышц посредством аутофагии, Аутофагия (2024). DOI: 10.1080/15548627.2024.2374693 Предоставлено Медицинской школой Duke-NUS
