Слева направо: соавторы Вейлин Ли, Том Энбар, Ли Тан и Люсия Бонати. Автор: Ален Херцог
Результаты доклинического исследования на мышах, проведенного EPFL, и совместного клинического исследования на пациентах показывают, что иммунный ответ типа 2, связанный с паразитарной инфекцией и, как считается, играющий отрицательную роль в иммунитете к раку, положительно коррелирует с долгосрочной ремиссией рака.
В 2012 году 7-летняя Эмили Уайтхед стала первым пациентом-ребенком, получившим новаторскую терапию химерным антигенным рецептором (CAR-T) для борьбы с рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Двенадцать лет спустя Эмили находится в состоянии ремиссии и является студенткой Пенсильванского университета, где была разработана терапия. Но для многих других борьба продолжается: более половины пациентов с ОЛЛ переживают рецидив в течение года после терапии CAR-T.
Теперь образцы из тех же новаторских клинических испытаний были использованы в новом исследовании, недавно опубликованном в Natureв сотрудничестве с EPFL, Йельским университетом, Университетом Пенсильвании и Кливлендской клиникой, что может снова стать сигналом к смене парадигмы в лечении рака.
«Целью этого исследования было определить, имеют ли клетки CAR-T у долгоживущих пациентов с ОЛЛ, таких как Эмили, определенный профиль или сигнатуру, которая отличала бы их от пациентов, у которых случился рецидив», — объясняет Ли Тан, руководитель Лаборатории биоматериалов для иммуноинженерии в Школе инженерии EPFL.
В терапии CAR-T белые кровяные клетки, называемые Т-клетками, извлекаются и конструируются для экспрессии определенных белков, которые лучше нацелены на рак пациента. Затем модифицированные клетки CAR-T передаются обратно пациенту, а некоторые из них сохраняются для исследований.
Для NatureВ исследовании ученые использовали около 700 000 клеток CAR-T от 82 пациентов с ОЛЛ, а также шесть здоровых контрольных лиц и создали атлас экспрессии генов для анализа каждой отдельной клетки. Этот атлас показал, что клетки долгосрочно выживших пациентов с ОЛЛ действительно имели что-то особенное: они содержали определенные белки — в частности, цитокин IL-4, среди прочих — обычно связанные с так называемым иммунным ответом типа 2.
В отличие от иммунного ответа типа 1, который традиционно был целью терапии рака, такой как CAR-T, ответы типа 2 мобилизуются для борьбы с паразитарными иммунными угрозами, такими как черви.
До сих пор исследователи считали, что иммунные факторы 2-го типа бесполезны в борьбе с раком и даже могут способствовать росту опухоли. Но данные атласа клеток показали обратное. Исследователи, в частности, наблюдали статистически значимую корреляцию между наличием иммунных факторов 2-го типа и восьмилетней безрецидивной ремиссией ОЛЛ.
Атлас отдельных клеток 695 819 CAR T-клеток от 82 пациентов и 6 HD. Источник: Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07762-w
Энергетический импульс в гонке против рака
Танг подчеркивает, что результаты исследования клеточного атласа, хотя и значимы, являются корреляционными. «Мы не показали причинно-следственной связи между иммунитетом типа 2 и ремиссией рака», — говорит он. Но второе исследование, проведенное лабораторией Танга и одновременно опубликованное в Nature, предполагает, что ИЛ-4 может изменять метаболизм Т-клеток, «оживляя» их в борьбе с опухолями.
Для этого второго исследования, разработанного для изучения механизма иммунитета типа 2, исследователи сравнили эффект иммунотерапии CAR-T типа 1 отдельно с эффектом комбинированной иммунотерапии типа 1/типа 2 на опухоли у мышей. Эта комбинированная терапия включала модифицированную, более длительную версию цитокина IL-4.
Мыши, получавшие комбинированное лечение, не только имели более высокий уровень излечивающего ответа (86%), но и показали улучшенную выживаемость даже после того, как их иммунная система была повторно подвергнута воздействию раковых клеток, благодаря иммунной памяти.
Более детальный анализ этих данных показал, что модифицированный IL-4, по-видимому, способствует гликолизу — важному метаболическому пути, который обеспечивает клетки энергией. Исследователи предполагают, что факторы иммунитета 2-го типа, такие как IL-4, дают истощенным Т-клеткам заряд энергии, восстанавливая их способность бороться с раком.
«Мы хотели посмотреть, сможем ли мы использовать иммунитет типа 2 для улучшения текущей иммунотерапии, которая полностью ориентирована на тип 1. Наши результаты показывают, что иммунитет типа 1 и типа 2 можно рассматривать с точки зрения синергии, как инь и ян», — говорит Тан.
«Наше исследование не только проливает свет на синергию между этими двумя типами иммунного ответа, но и раскрывает инновационную стратегию для продвижения иммунотерапии рака следующего поколения путем интеграции иммунных факторов типа 2».
«В целом, я надеюсь, что эти два исследования — одно доклиническое механистическое и одно клиническое — вдохновят область на то, чтобы оспорить парадигму, ориентированную на тип 1, в иммунотерапии рака и пересмотреть роль иммунитета типа 2».
Дополнительная информация: Чжилян Бай и др., Атлас одноклеточного CAR T выявляет функцию типа 2 при 8-летней ремиссии лейкемии, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07762-w
Бинг Фэн и др., Цитокин типа 2 Fc–IL-4 оживляет истощенные CD8+ Т-клетки против рака, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07962-4
Информация о журнале: Nature Предоставлено Федеральной политехнической школой Лозанны
