Это изображение аденокарциномы легкого человека показывает микроокружение опухоли с инфильтрацией различных типов Т-клеток. Раковые клетки (синие). Популяции Т-клеток: CD3, обнаруженный на всех Т-клетках (красные), CD4 (зеленые), CD8 (фиолетовые), FoxP3, обнаруженный на регуляторных Т-клетках (желтые). Кредит: Mittal lab
Стимуляция ключевого метаболического пути в Т-клетках может заставить их работать более эффективно против опухолей в сочетании с терапией ингибиторами иммунных контрольных точек, согласно доклиническому исследованию, проведенному исследователями из Weill Cornell Medicine. Результаты предполагают потенциальную стратегию для повышения эффективности противораковой иммунотерапии.
В исследовании, которое было опубликовано 26 сентября в Nature Immunology, исследователи обнаружили, что активация метаболического пути, называемого пентозофосфатным путем, делает противоопухолевые CD8 T-клетки более склонными оставаться в незрелом, стволоподобном, «предшествующем» состоянии. Они показали, что сочетание этого метаболического перепрограммирования T-клеток со стандартным противораковым лечением ингибитором иммунных контрольных точек приводит к значительным улучшениям в контроле опухолей в животных моделях и в опухолевых «органоидах», выращенных из образцов человеческих опухолей.
«Мы надеемся, что сможем использовать эту новую стратегию метаболического перепрограммирования для значительного повышения показателей ответа пациентов на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек», — сказал старший автор исследования доктор Вивек Миттал, профессор кардиоторакальной хирургии по программе Ford-Isom в Weill Cornell Medicine.
Ведущий автор исследования — доктор Джеффри Марковиц, научный сотрудник-постдокторант в лаборатории Миттала.
Т-клетки и другие иммунные клетки, когда они активны, в конечном итоге начинают экспрессировать белки иммуносупрессивных контрольных точек, такие как PD-1, которые, как считается, эволюционировали, чтобы не допустить выхода иммунных реакций из-под контроля.
За последнее десятилетие иммунотерапия, которая усиливает противораковые иммунные реакции путем блокирования активности этих контрольных белков, достигла поразительных успехов у пациентов с запущенными формами рака. Однако, несмотря на свои обещания, терапия ингибиторами контрольных точек, как правило, хорошо работает только у небольшого числа пациентов. Это побудило биологов, изучающих рак, искать способы повышения их эффективности.
В новом исследовании ученые начали с изучения активности генов в Т-клетках, борющихся с раком, в опухолях, включая опухоли, подвергнутые воздействию препаратов, блокирующих PD-1. Они обнаружили загадочную связь между более высокой активностью генов метаболизма Т-клеток и более низкой эффективностью Т-клеток в борьбе с опухолями.
Затем исследователи систематически блокировали активность отдельных метаболических генов и обнаружили, что блокирование гена метаболического фермента, называемого PKM2, имело замечательный и уникальный эффект: оно увеличивало популяцию менее зрелого, предшественника типа Т-клеток, который может служить долгосрочным источником более зрелых борцов с опухолями, называемых цитотоксическими CD8+ Т-клетками. Этот фермент также был идентифицирован в предыдущих исследованиях как более вероятно дающий эффективные противоопухолевые ответы в контексте лечения анти-PD1.
Исследователи показали, что усиленное присутствие этих предшественников Т-клеток действительно дало лучшие результаты в животных моделях рака легких и меланомы, обработанных анти-PD-1, и в органоидной модели рака легких, полученной от человека.
«Наличие большего количества этих предшественников обеспечивает более устойчивое снабжение активными цитотоксическими Т-клетками CD8+ для атаки на опухоли», — сказал доктор Миттал, который также является членом Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер и Института прецизионной медицины Энгландера в Weill Cornell Medicine.
Исследователи обнаружили, что блокирование PKM2 оказывает такое воздействие на Т-клетки в основном за счет усиления метаболического пути, называемого пентозофосфатным путем, многочисленные функции которого включают генерацию строительных блоков для ДНК и других биомолекул.
«Мы обнаружили, что можем воспроизвести это перепрограммирование Т-клеток, просто активировав пентозофосфатный путь», — сказал доктор Марковиц.
В настоящее время исследователи проводят дальнейшие исследования, чтобы точнее определить, как происходит это перепрограммирование. Но их выводы уже указывают на возможность будущих методов лечения, которые изменят Т-клетки таким образом, чтобы сделать их более эффективными борцами с опухолями в контексте терапии ингибиторами контрольных точек.
Доктора Марковиц и Миттал и их коллеги в настоящее время обсуждают с Институтом открытий трех институтов терапии Сандерса проект по разработке агентов, которые могут вызывать перепрограммирование Т-клеток для использования в будущих клинических испытаниях.
Доктор. Марковиц отметил, что эта стратегия может работать еще лучше для противораковой терапии с переносом клеток, такой как терапия с использованием CAR-T-клеток, которая включает модификацию Т-клеток пациента в лабораторных условиях с последующей реинфузией клеток пациенту.
«Используя подход с переносом клеток, мы можем манипулировать Т-клетками непосредственно в лабораторной чашке Петри, тем самым минимизируя риск нецелевых эффектов на другие популяции клеток», — сказал он.
Дополнительная информация: Джеффри Дж. Марковиц и др., Дефицит метаболического регулятора PKM2 активирует пентозофосфатный путь и генерирует предшественников TCF1+ CD8+ Т-клеток для улучшения иммунотерапии, Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01963-1
Информация о журнале: Nature Immunology Предоставлено Медицинским колледжем Вейла Корнелла
