Опухоли в секции нелеченого мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (слева) по сравнению с секцией, обработанной розиглитазоном и траметинибом, показывающей на 91% меньше опухолей (справа). Источник: Колумбийский университет
Новое исследование на мышах, проведенное исследователями из Центра комплексного лечения рака Герберта Ирвинга (HICCC), выявило многообещающую комбинацию лекарств для лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Розиглитазон и траметиниб работали синергетически, не только вызывая гибель опухолевых клеток, но и перемещая агрессивные опухолевые клетки в более доброкачественный молекулярный подтип.
Исследовательская группа под руководством Кэти Ли Мендельсон, доктора философии, члена HICCC, надеется перейти к клиническим испытаниям для оценки эффективности этой комбинированной терапии у пациентов-людей. Исследование было опубликовано в Nature Communications.
Удовлетворение срочного спроса на лечение рака мочевого пузыря
«Несмотря на недавние достижения, цистэктомия по-прежнему является основным методом лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря», — говорит Мендельсон, профессор урологических наук (урологии), патологии, клеточной биологии, генетики и развития (в Институте питания человека) в Колумбийском университете. «Совсем недавно мы получили одобрение ингибиторов контрольных точек, но они работают только с определенным процентом опухолей. Нам просто нужно больше возможностей для лечения».
Рак мочевого пузыря — шестая по распространенности форма рака в Соединенных Штатах, с более чем 83 000 новых случаев и 16 800 смертей в год. Большинство видов рака мочевого пузыря не мышечно-инвазивны, то есть они еще не достигли мышечной стенки мочевого пузыря и имеют хороший прогноз.
Однако до 20% неинвазивных в мышечный слой раковых заболеваний мочевого пузыря могут прогрессировать в инвазивный в мышечный слой рак мочевого пузыря, при котором общая пятилетняя выживаемость составляет около 50%. Хотя метастатическое прогрессирование встречается нечасто, оно почти всегда заканчивается летальным исходом.
С начала 2000-х годов стандартным лечением мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря была неоадъювантная химиотерапия с последующей хирургией, иногда с добавлением лучевой терапии. За последние несколько лет Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило несколько ингибиторов иммунных контрольных точек, которые работают, снимая естественный тормоз с иммунных Т-клеток организма. Эти иммунотерапевтические препараты предлагают некоторым пациентам другой вариант — около 20% пациентов с запущенным и метастатическим заболеванием получат пользу — но показатели ответа все еще слишком низки.
Новая терапия для уничтожения, а затем улучшения опухолей
Мендельсон и ее коллеги решили использовать другой подход, используя комбинацию препаратов, которая показала потенциал для рака груди. Исследования на мышах показали, что росиглитазон плюс траметиниб предотвращает как рост опухоли, так и метастазирование, превращая инвазивные клетки рака груди в жировые клетки. Росиглитазон активирует PPARG, фактор транскрипции, который активирует такую трансдифференциацию, а траметиниб усиливает сигнализацию PPARG в опухоли.
Вместо перехода от опухолевых клеток к жировым клеткам, при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря комбинированная терапия преобразовала опухолевые клетки в более доброкачественный подтип. В отличие от базальных/плоскоклеточных опухолей, люминальные опухоли, как правило, имеют лучший прогноз и могут лучше реагировать на определенные виды лечения.
«В раке мочевого пузыря существует два молекулярных подтипа. Люминальные опухоли растут в просвет мочевого пузыря, и они относительно доброкачественные», — говорит Мендельсон. «Но базальные/плоскоклеточные опухоли растут в мышцу и могут метастазировать, поэтому они гораздо опаснее».
Исследователи использовали аутохтонные мышиные модели мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, что означает, что опухоли развиваются из нормальных клеток в живом организме. В отличие от трансплантированных опухолей, аутохтонные мышиные модели воспроизводят естественный ход прогрессирования опухоли, от возникновения опухоли до метастазирования. У мышей, получавших лечение росиглитазоном плюс траметиниб, опухоли уменьшились в размере в среднем на 91%, и в большинстве случаев остаточные опухоли не были обнаружены.
«Когда мы даем животным только росиглитазон или треметиниб, вы замедляете рост опухолей, но не избавляетесь от них», — говорит она. «Но если вы даете два препарата вместе в течение месяца, вы вызываете апоптоз примерно через неделю, а затем все, что осталось от опухоли, переходит от базального/плоскоклеточного фенотипа к люминальному фенотипу».
Результаты показывают, что эти методы лечения — оба одобренные FDA, росиглитазон для диабета 2 типа и треметиниб для рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легких и рак щитовидной железы — должны быть дополнительно исследованы для лечения пациентов с базальным/плоскоклеточным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
«Нам придется скорректировать дозы и выяснить, каково минимальное время, в течение которого мы можем лечить людей», — говорит Мендельсон. «Но в конечном итоге я надеюсь, что мы сможем адаптировать эту комбинированную терапию к какому-то виду клинического испытания в ближайшем будущем».
Дополнительная информация: Сакина А. Пламбер и др., Росиглитазон и траметиниб проявляют мощную противоопухолевую активность в мышиной модели мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50678-2
Информация о журнале: Nature Communications Предоставлено Колумбийским университетом
