Снижение сиалирования секретируемого муцина способствует образованию низкозарядной формы MUC5B. Агарозный электрофорез в вестерн-блоттах частично очищенного муцина из секреций HBEC, не относящихся к CF. Муцин обрабатывали возрастающими концентрациями нейраминидазы в диапазоне от 0 до 25 мкМ/мл для удаления сиаловой кислоты и разделяли с помощью гель-электрофореза перед исследованием на (A) сиаловую кислоту (WGA) и (B) MUC5B. Источник: Scientific Reports (2024). DOI: 10.1038/s41598-024-66510-2 <р>С каждым вдохом человек может вдыхать в легкие тысячи вредных микробов. Слизь, гелеобразное влажное вещество, покрывающее дыхательные пути, является одной из первых линий защиты и помогает удалять эти микробы. Она захватывает бактерии, вирусы, пыль и пыльцу, чтобы защитить легкие, и слизь перемещается вверх и наружу из дыхательных путей с помощью биения крошечных волосовидных выступов, называемых ресничками.
Но что происходит, когда организм вырабатывает слишком много слизи, которая слишком густая, вязкая и обезвоженная, чтобы нормально перемещаться и очищаться? Со временем слишком густая и липкая слизь может закупорить дыхательные пути, подавляя механизмы очищения слизи, что приводит к появлению питательной среды для захваченных микробов. Эти патофизиологические процессы способствуют развитию мукообструктивных заболеваний, включая муковисцидоз, или CF.
Исследовательская группа из Университета Алабамы в Бирмингеме под руководством Джаррода У. Барнса, доктора философии, доцента медицинского факультета UAB, и Стивена М. Роу, доктора медицины, профессора отделения легочной, аллергологической и интенсивной терапии медицинского факультета UAB, исследовала дефектное образование слизи. В исследовании, опубликованном в Scientific Reports, они показывают, как одно изменение сахара в слизи влияет на ее расширение и транспортировку.
Слизь представляет собой гидрогель, состоящий в основном из воды и твердого вещества, включая крупные покрытые сахаром белковые молекулы, называемые муцинами, основной компонент слизи. Исследование было сосредоточено на добавлении и удалении терминальной отрицательно заряженной модификации сахара, называемой сиаловой кислотой, MUC5B, одного из основных муциновых белков, обнаруженных в дыхательных путях. Высокая анионная плотность MUC5B помогает полимеризации и упаковке слизи, однако предыдущие отчеты показали менее отрицательную «низко» заряженную форму муцина при муковисцидозе и астме.
Исследователи UAB обнаружили, что снижение уровней сиаловой кислоты MUC5B было достаточным для образования этой низкозаряженной, потенциально патологической формы.
Когда исследователи уменьшили сиаловую кислоту на MUC5B, они наблюдали изменение электрофоретической подвижности для белка, что указывает на более низкую заряженную форму. Визуализация с помощью просвечивающего электронного микроскопа показала, что уменьшение сиалирования способствовало образованию спутанных (более компактных) полимеров MUC5B по сравнению с нормальными уровнями сиалирования муцина, которые облегчают линеаризацию и расширение.
Уменьшение отрицательного заряда, блокируя в частности сиалирование α-2,3, повлияло на структуру слизи и повлияло на ее транспорт в эпителиальных клетках бронхов человека и на моделях трахеи крысы неповрежденных дыхательных путей. Таким образом, авторы сообщают, что «заряд муцина может иметь патологическое значение при мукообструктивных заболеваниях за счет увеличения уплотнения слизи и нарушения транспорта».
Исследование также показало, что у пациентов с муковисцидозом снижена экспрессия фермента ST3Gal1, который добавляет α-2,3-сиаловую кислоту к белкам муцина. Однако лечение корректорами белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе элексакафтором, тезакафтором и ивакафтором частично восстановило экспрессию ST3Gal1.
Показав решающую роль сиалирования муцина в свойствах и транспорте слизи, исследование определило возможную терапевтическую стратегию для лечения муковисцидоза и потенциально других изнурительных мукообструктивных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), первичная цилиарная дискинезия и немуковисцидозные бронхоэктазы.
Дополнительная информация: Элекс С. Харрис и др., Снижение сиалирования муцина дыхательных путей ухудшает транспорт слизи за счет изменения биофизических свойств муцина, Scientific Reports (2024). DOI: 10.1038/s41598-024-66510-2
Информация о журнале: Научные отчеты предоставлены Университетом Алабамы в Бирмингеме
