Филогенетические корреляции количественно определяют наследуемость и пластичность фенотипов отдельных клеток. Источник: Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01920-6
Мощный новый аналитический инструмент позволяет более подробно рассмотреть, как опухолевые клетки «меняют форму», становясь более агрессивными и неизлечимыми, как показано в исследовании ученых из Weill Cornell Medicine и New York Genome Center.
Опухолевая клетка меняет форму, изменяя свой тип или состояние, тем самым изменяя свой основной паттерн активности и, возможно, даже свой внешний вид. Эта изменчивость или «пластичность» является характеристикой рака, которая приводит к разнообразным популяциям опухолевых клеток и, в конечном итоге, к появлению типов клеток, обеспечивающих устойчивость к лечению и метастатическое распространение.
Новый инструмент, описанный 24 сентября в статье в Nature Genetics, можно использовать для количественной оценки этой пластичности в образцах опухолевых клеток. Исследователи продемонстрировали это с помощью анализа образцов опухолей от животных моделей и пациентов-людей, идентифицируя, например, ключевое переходное состояние клеток в глиобластоме, наиболее распространенной форме рака мозга.
«Пластичность — это колоссальный фактор распространения рака и устойчивости к лечению, и мы ожидаем, что этот новый инструмент даст нам критически важное понимание этих процессов — понимание, которое мы надеемся использовать для более эффективной борьбы с раком», — сказал старший автор исследования доктор Дэн Ландау, профессор медицины в отделении гематологии и медицинской онкологии в Weill Cornell Medicine и основной преподаватель Нью-Йоркского геномного центра.
Соавторами исследования, все из лаборатории Ландау, были доктор Джошуа Шиффман, научный сотрудник, Эндрю Д'Авино, аспирант доктора медицины и доктор философии, и доктор Тамара Прието, научный сотрудник.
Пластичность является нормальной и широко распространенной на самых ранних стадиях жизни, поскольку клетки созревают из эмбриональных, стволовых клеток, состояний во все более дифференцированные состояния с высокоспециализированными функциями. Некоторая степень пластичности также необходима в зрелых тканях для функций восстановления и поддержания. К сожалению, раковые заболевания имеют тенденцию захватывать эти скрытые механизмы пластичности, и раковые заболевания, проявляющие большую пластичность, как правило, труднее поддаются успешному лечению.
Исследователи называют свой новый инструмент «Филогенетический анализ наследуемости признаков» или PATH. Для образца опухолевых клеток он количественно определяет пластичность каждого состояния клетки на основе того, как часто клетка в этом состоянии дает начало клеткам-потомкам, которые разделяют это состояние. Состояния клеток, которые с меньшей вероятностью будут унаследованы, считаются более пластичными.
Чтобы применить PATH в анализе данной популяции клеток, исследователям нужна информация о «родословной» — обычно основанная на ДНК-маркерах — показывающая, какие клетки произошли от одной и той же материнской клетки. Им также нужна информация об отдельных состояниях клеток, которые могут быть определены так, как предпочитает исследователь.
«Она может быть основана на моделях активности генов клеток, их поверхностных рецепторах, их пространственном расположении в опухоли или на чем угодно, что вы можете придумать», — сказал доктор Шиффман.
Исследователи продемонстрировали PATH в анализах опухолей поджелудочной железы, открыв новые подробности того, как эти опухоли используют форму пластичности, называемую эпителиально-мезенхимальным переходом, при котором клетки эпителиального типа превращаются в клетки мезенхимального типа, тем самым приобретая миграционные свойства, которые обеспечивают метастатическое распространение.
«Было известно, что существует переход с промежуточными состояниями, но не было известно точно, что именно происходит», — сказал доктор Шиффман. «Мы смогли предоставить более четкую картину этой динамики».
Аналогично, для клеток глиобластомы от пациентов-людей анализ на основе PATH показал, как опухолевые клетки переключаются между более стволовыми и мезенхимальными состояниями, используя состояние, напоминающее состояние мозговой вспомогательной клетки, называемой астроцитом, в качестве ключевого промежуточного состояния. Наконец, профилирование злокачественных В-клеток от пациентов с лейкемией с использованием PATH выявило очевидную связь между определенными мутациями ДНК в клетках лейкемии и относительно пластичным стволовым состоянием клеток, определяемым ключевым поверхностным рецептором.
В целом, говорят исследователи, PATH обеспечивает очень полезную новую основу для изучения того, как развиваются опухоли.
Доктор Ландау, который также является членом Института прецизионной медицины Вейл Корнеллской медицины и Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейера, а также доктор Шиффман и их коллеги предполагают ряд клинических приложений на основе PATH. К ним относятся прогностические тесты, основанные на степени пластичности, измеренной в образцах опухолей (большая пластичность является причиной ожидать большей агрессивности опухоли), и новые методы лечения, которые будут нацелены на более стабильные, наименее пластичные состояния клеток в опухолях.
Исследователи также планируют провести анализ образцов опухолей на основе PATH до и после различных методов лечения, чтобы определить, например, какие методы лечения могут снизить пластичность опухолевых клеток.
Дополнительная информация: Джошуа С. Шиффман и др., Определение наследуемости, пластичности и динамики перехода клеточных фенотипов в соматической эволюции, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01920-6
Информация о журнале: Nature Genetics Предоставлено Медицинским колледжем Вейла Корнелла
