Включение LMO4 в Т-клетках раскрывает его скрытый терапевтический потенциал Автор: д-р Роланд Шелкер/LIT
Т-клеточная терапия, которая использует генетически модифицированные Т-клетки иммунной системы человека в качестве терапевтических средств, производит революцию в медицинской онкологии, эффективно леча ранее неизлечимые виды рака крови. Однако их успех в борьбе с солидными опухолями был ограничен.
Как мы можем сделать эти методы лечения более эффективными против более широкого спектра видов рака? Недавние исследования показали, что стволовые Т-клетки памяти, особый тип Т-клеток, известный своей долговечностью и способностью к пролиферации, являются ключом к успешной борьбе с опухолями.
Исследователи из Отделения функциональной модуляции иммунных клеток (LIT), Внутренняя медицина III (UKR) и Лаборатория молекулярной иммунологии, Центр иммунологии (NHLBI) разрабатывают новые методы для улучшения генерации этих мощных Т-клеток. Их работа опубликована в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy.
С помощью скрининга активации CRISPR — метода, который ученые используют для активации множества различных генов в клетках, чтобы увидеть, какие из них имеют определенные эффекты — команда обнаружила, что ген LMO4 может усиливать стволовые свойства Т-клеток, делая их более эффективными в борьбе с раком.
Используя инструменты синтетической биологии для введения LMO4 в борющиеся с раком Т-клетки, они обнаружили, что эти модифицированные Т-клетки размножались больше, жили дольше и сопротивлялись старению.
«Когда мы увеличили уровень LMO4 в Т-клетках, мы обнаружили, что эти клетки остаются в более «стволовом» состоянии, что позволяет им дольше выживать и эффективнее бороться с раком», — объясняет Роланд С. Шелкер, ведущий исследователь.
Как LMO4 творит чудеса?
Ключевым является сигнальный путь, включающий молекулу IL-21 и белок STAT3. Когда IL-21 связывается со своим рецептором на поверхности Т-клетки, он запускает серию реакций, которые активируют STAT3. Затем этот белок перемещается в ядро Т-клетки и включает определенные гены, которые помогают клетке расти, выживать и становиться клеткой памяти, которая может лучше распознавать и атаковать раковые клетки.
Ученые обнаружили, что LMO4 связывается с белком JAK1, который ассоциируется с рецептором IL-21. Это связывание стабилизирует рецептор и улучшает его способность посылать сигналы в Т-клетку.
Известно, что передача сигналов IL-21-STAT3 может способствовать созданию Т-клеток долговременной памяти. Ранее исследователи обнаружили, что обработка клеток комбинацией IL-21 и ингибитора метаболического фермента (лактатдегидрогеназы) существенно повышает противоопухолевую эффективность.
Текущее исследование показывает, что эта комбинация приводит к надежному экспрессию LMO4 и что LMO4 можно использовать для усиления передачи сигналов STAT3 непосредственно внутри противоопухолевых клеток.
«Мы обнаружили, что LMO4 заметно усиливает противоопухолевую эффективность Т-клеток», — говорит Уоррен Дж. Леонард, доктор медицинских наук, соавтор. -старший автор исследования и заслуженный исследователь НИЗ в лаборатории молекулярной иммунологии НХЛБИ.
«Наше исследование также в более широком смысле предполагает, что стимулирование экспрессии молекул, таких как LMO4, которые придают отличительные свойства, может представлять собой ценное дополнение к другим иммунотерапевтическим подходам для воздействия на опухоли».
Проливая свет на скрытые гены
Увлекательным аспектом этого исследования является то, что LMO4 обычно имеет ограниченную функцию в Т-клетках. Искусственно вводя его в Т-клетки, исследователи «включили свет», чтобы раскрыть его скрытый потенциал.
«Это один из лучших примеров того, как повышенная экспрессия гена LMO4, который обычно не активен в Т-клетках, может способствовать развитию полезных свойств и усиливать их терапевтическую функцию», — говорит Лука Гаттинони, старший автор исследования. «Наши результаты открывают новые возможности для манипулирования другими генами, которые обычно подавляются в Т-клетках, что потенциально может вызывать желаемые функции в Т-клетках», — продолжает он.
Заглядывая вперед, исследователи планируют использовать эти результаты для разработки новых методов лечения Т-клеток, которые не только повышают уровни LMO4, но и улучшают общий задействованный сигнальный путь.
Цель состоит в том, чтобы создать более надежные и долгосрочные методы лечения, которые могут более эффективно бороться с солидными опухолями, предлагая новую надежду на лучшие результаты в терапии рака.
Дополнительная информация: Роланд К. Шелкер и др., LIM-domain-only 4 (LMO4) усиливает стволовость Т-клеток CD8+ и отторжение опухоли за счет усиления сигнализации IL-21-STAT3, Сигнальная трансдукция и таргетная терапия (2024). DOI: 10.1038/s41392-024-01915-z Предоставлено Институтом иммунотерапии Лейбница.
