Процесс начинается с динитрилов (6), которые превращаются в альдегиды (5) посредством серии реакций. Эти альдегиды служат предшественниками для синтеза промежуточных продуктов виолацеоида А и В (1,2), что приводит к конечным продуктам, эутископаролу А (4) и виолацеоиду С (3). Кредит: доцент Такацугу Мурата из TUS, Япония
Природный мир богат химическими соединениями с замечательными лечебными свойствами. Ярким примером является пенициллин, случайно обнаруженный из плесени Penicillium. Это открытие произвело революцию в лечении бактериальных инфекций и подчеркнуло потенциал природных соединений в медицине. С тех пор идентификация, выделение и синтез новых биоактивных соединений из растений, грибов и бактерий стали основополагающими для разработки лекарств.
В последнее время значительное внимание привлекли две группы природных биоактивных соединений: виолацеоиды A–F из гриба Aspergillus violaceofuscus и эвтископаролы A–G из гриба Eutypella scoparia. Эти соединения имеют схожую структуру, состоящую из 2,3-алкилированного хинольного фрагмента и гидроксиметильной группы, и, как полагают, обладают противомалярийными и антибактериальными свойствами. После их первоначального открытия в 2014 и 2020 годах ученые работали над производством этих соединений в больших количествах для дальнейшего изучения.
В недавнем исследовании исследователи из Токийского научного университета (TUS) под руководством доцента Такацугу Мурата и профессор Исаму Сиина с кафедры прикладной химии факультета естественных наук добились значительного прогресса, разработав эффективный метод синтеза эутископарола А и виолацеоида С. Их работа представлена на обложке Asian Journal of Organic Chemistry, опубликованный 25 апреля 2024 года, может привести к появлению новых методов лечения или лекарств.
«Эутископарол — это группа соединений, фармакологическая активность которых до конца не изучена. Нашей целью было сделать это возможным с помощью искусственного синтеза и поддержать разработку новых лекарств», — говорит доктор Мурата.
Исследователи использовали ретросинтетический анализ для упрощения процесса производства. Этот подход разбивает сложные молекулы на более простые и доступные материалы. Они использовали этот метод для синтеза эутископарол А (4) и виолацеоид С (3), начиная с коммерчески доступных динитрилов (6) через промежуточные продукты виолацеоида А (1). Динитрилы были выбраны, потому что их легко получить и они могут быть преобразованы в альдегиды (5), которые являются предшественниками промежуточных продуктов виолацеоида А. Чтобы получить альдегид (5), динитрил (6) сначала был преобразован в диэфир.
Затем гидроксильные группы в диэфире были защищены трет-бутилдифенилсилильной (TBDPS) группой для образования защищенного эфира. Этот эфир был восстановлен для образования симметричного диола. Затем одна гидроксильная группа в диоле была селективно защищена для создания десимметризованного тетрагидропиранилового (THP)-эфира, который был окислен для получения альдегида.
Получив альдегид, исследователи приступили к синтезу промежуточных соединений виолацеоида A (1) и рац-виолацеоида B (2) с помощью серии реакций. Чтобы приготовить виолацеоид A (1), альдегид сначала алкилировали с образованием промежуточного соединения, которое затем превращали в олефин с помощью мезилирования или реагента Джулии-Коциенски.
Защитная группа THP в олефине удалялась изопропиловым спиртом для получения спирта. Наконец, две группы TBDPS удалялись из спирта для получения виолацеоида A (1). Рац-виолацеоид B (2) синтезировался с использованием аналогичных методов.
Эти усовершенствования сделали процесс намного более эффективным. Исследователи синтезировали виолацеоид A (1) за 8 шагов с выходом 33% по сравнению с предыдущим 10-шаговым процессом, который имел выход только 11%. Аналогичным образом они приготовили рац-виолацеоид B (рац-2) за 8 шагов с выходом 35%, улучшив более ранний 9-шаговый процесс с выходом 15%.
После успешного синтеза промежуточных продуктов исследователи перешли к получению виолацеоида C (3) и эутоскопарол A (4). Синтез виолацеоида C (3) был относительно простым, включая гидрирование двойной связи в виолацеоиде A (1) для получения виолацеоида C (3) с высокой эффективностью.
Для эутоскопарол А (4) исследователи селективно метилировали две из трех гидроксигрупп в виолацеоиде А (1) путем кипячения реакционной смеси с карбонатом калия и йодметаном. В целом, виолацеоид C (3) был синтезирован в девять этапов с выходом 30%, а эутископарол A (4) — в девять этапов с выходом 28%.
Благодаря улучшенным выходам и более простым этапам синтеза предлагаемый подход упрощает производство этих соединений в больших масштабах и может привести к дальнейшим исследованиям их потенциальных терапевтических свойств.
«Синтез виолацеоида A и эутископарол C в масштабе субграммов поможет нам изучить их фармакологические эффекты, которые, как мы ожидаем, будут включать цитотоксическую, антибактериальную и противомалярийную активность», — заключает профессор Шиина.
Дополнительная информация: Такацугу Мурата и др., Полный синтез эутископарол A и виолацеоида C, Азиатский журнал органической химии (2024). DOI: 10.1002/ajoc.202400148
Предоставлено Токийским научным университетом
