Потеря JMJD6 приводит к снижению маркеров активности HSF1. Конфокальная микроскопия окрашивания HSF1. Кредит: Марк Мендилло, доктор философии.
Исследователи из лаборатории Марка Мендилло, доктора философии, доцента кафедры биохимии и молекулярной генетики, обнаружили новые клеточные регуляторы фактора транскрипции раковых клеток, связанного с устойчивостью к раку и прогрессированием опухолей, согласно результатам, опубликованным в Трудах Национальной академии наук.
Фактор теплового шока 1 (HSF1) — это фактор транскрипции, наиболее известный тем, что он вызывает реакцию клетки на тепловой шок, которая включает увеличение количества белков теплового шока, действующих как вспомогательные белки, обеспечивающие правильное сворачивание белка и поддерживающие клеточную функцию.
Лаборатория Мендилло ранее также обнаружила, как HSF1 и его паралог HSF2 запускают отдельную программу экспрессии генов в раковых клетках, включающую не только гены белков теплового шока, но и многие другие неканонические гены, которые способствуют устойчивости раковых клеток и прогрессированию опухоли.
«Вот почему мы считаем, что раковые клетки так трудно убить. Они обладают этими замечательными способностями отделяться от своего первичного места, выживать в кровеносной системе, колонизировать ткани, где им не следует находиться, и выдерживать радиацию и химиотерапию», — сказал Мендилло, сотрудник Центра комплексного изучения рака имени Роберта Х. Лури Северо-Западного университета.
Чтобы выявить дополнительные модуляторы активности HSF1 при раке, команда Мендилло использовала комбинацию генетических, биохимических и геномных методов для изучения линий клеток эмбриональной почки человека (HEK), которые подверглись протеотоксическому стрессу.
Они обнаружили, что активность HSF1 опосредована белком, называемым белком 6, содержащим домен Jumonji (JMJD6), который регулирует гомеостаз белка через цепь положительной обратной связи: HSF1 связывается с JMJD6 и стимулирует его экспрессию, которая, в свою очередь, регулирует ключевой целевой ген HSF1, HSP70, что приводит к усилению активации HSF1.
«Это важно, поскольку позволяет быстро переключать активность HSF1 в ответ на стресс, а не производить и разрушать HSF1, что требует много времени и энергии», — сказал Милад Аласади, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Мендилло и ведущий автор исследования.
«Мы сразу подумали, что это интересно, потому что ген, который HSF1 регулирует при раке и который, как мы думали, не имеет ничего общего с белковым гомеостазом, вместо этого отвечает за регуляцию самого HSF1», — сказал Мендилло.
«Это предполагает, что Многие из этих неканонических мишеней действительно играют какую-то роль в обеспечении функционирования HSF1 и устойчивости раковых клеток, что действительно связано с ролью HSF1 в белковом гомеостазе и реакции на стресс».
Исследователи теперь заинтересованы в выявлении других неканонических целей HSF1 и того, как они влияют на активность HSF1, что может помочь в разработке новых таргетных методов лечения рака, сказал Мендилло.
«JMJD6 обладает ферментативной активностью, и считается, что это более легкая мишень для лекарственных препаратов по сравнению с HSF1, который является фактором транскрипции, который, как правило, считается более сложным для воздействия, хотя это уже не невозможно», — сказал Мендилло.
«Итак, мы думаем, что это может быть лекарственным регулятором критического переключателя, контролирующего HSF1, поэтому мы заинтересованы в продолжении работы в этом направлении, поскольку мы думаем, что это будет иметь значение при раке и, возможно, других заболеваниях».
Дополнительная информация: Милад Дж. Аласади и др., Схема обратной связи HSF1–JMJD6–HSP способствует адаптации клеток к протеотоксическому стрессу, Труды Национальной академии наук Науки (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313370121
Информация о журнале: Труды Национальной академии наук Предоставлено Северо-Западным университетом
