Кишечные митохондрии у C. elegans окрашены в красный цвет. Слева нематода дикого типа демонстрирует нормальное количество митохондрий. У нематоды справа, у которой активирована патоген-ассоциированная цепь, митохондрии истощены. Новое исследование Калифорнийского университета в Беркли связывает активацию обонятельных нейронов запахами патогенов с истощением митохондрий, называемым митофагией. Автор: Джулиан Дишарт и Эндрю Диллин, Калифорнийский университет в Беркли
Многие организмы реагируют на запах смертельных патогенов, рефлекторно избегая их. Но недавнее исследование Калифорнийского университета в Беркли показывает, что нематода C. elegans также реагирует на запах патогенных бактерий, готовя свои кишечные клетки к противостоянию потенциальному натиску.
Как и у людей, кишечник нематод является обычной целью болезнетворных бактерий. Нематода реагирует, разрушая железосодержащие органеллы, называемые митохондриями, которые производят энергию клетки, чтобы защитить этот критический элемент от бактерий, ворующих железо. Железо является ключевым катализатором во многих ферментативных реакциях в клетках, в частности, в генерации энергетической валюты организма, АТФ (аденозинтрифосфат).
Наличие у C. elegans этой защитной реакции на запахи, производимые микробами, предполагает, что кишечные клетки других организмов, включая млекопитающих, также могут сохранять способность защитно реагировать на запах патогенов, сказал старший автор исследования Эндрю Диллин, профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI).
«Существует ли на самом деле запах, исходящий от патогенов, который мы можем уловить и который поможет нам бороться с инфекцией?» — сказал он. «Мы пытались показать это на мышах. Если мы действительно сможем выяснить, что люди чувствуют запах патогена и впоследствии защищают себя, вы можете представить себе в будущем что-то вроде парфюма, защищающего от патогенов».
Однако пока что есть только доказательства этой реакции у C. elegans. Тем не менее, новое открытие стало неожиданностью, учитывая, что нематода является одним из наиболее тщательно изученных организмов в лаборатории. Биологи подсчитали и отследили каждую клетку организма от эмбриона до смерти.
«Новшество в том, что C. elegans готовится к патогену еще до того, как он с ним встречается», — сказал Джулиан Дишарт, недавно получивший докторскую степень в Калифорнийском университете в Беркли и являющийся первым автором исследования. «Также есть доказательства того, что, вероятно, происходит гораздо больше, чем этот митохондриальный ответ, что может быть более генерализованный иммунный ответ просто при учуивании запахов бактерий. Поскольку обоняние сохраняется у животных, с точки зрения регулирования физиологии и метаболизма, я думаю, вполне возможно, что обоняние делает что-то похожее у млекопитающих, как и у C. elegans».
Работа была опубликована 21 июня в журнале Science Advances.
Группа нематод, C. elegans, после активации обонятельных контуров, которые чувствуют бактерии. Клетки внутри каждой нематоды, в частности клетки кишечника, флуоресцируют зеленым, указывая на то, что их митохондрии инициировали реакцию на стресс в рамках подготовки к атаке бактерий. Автор: Джулиан Дишарт и Эндрю Диллин, Калифорнийский университет в Беркли
Митохондрии общаются друг с другом
Диллин — пионер в изучении того, как стресс в нервной системе запускает защитные реакции в клетках, в частности, активацию набора генов, которые стабилизируют белки, вырабатываемые в эндоплазматическом ретикулуме. Эта активация, так называемая реакция развёрнутого белка (UPR), «подобна аптечке первой помощи для митохондрий», — сказал он.
Митохондрии — это не только электростанции клетки, сжигающие питательные вещества для получения энергии, но и играют ключевую роль в передаче сигналов, гибели клеток и росте.
Диллин показал, что ошибки в сети UPR могут привести к болезням и старению, и что митохондриальный стресс в одной клетке передается митохондриям клеток по всему организму.
Одна ключевая часть головоломки отсутствовала: однако. Если нервная система может передавать стресс через сеть нейронов клеткам, выполняющим повседневную работу по построению белка и метаболизму, что в окружающей среде запускает нервную систему?
«Наша нервная система эволюционировала, чтобы улавливать сигналы из окружающей среды и создавать гомеостаз для всего организма», — сказал Диллин. «Джулиан на самом деле выяснил, что обонятельные нейроны улавливают сигналы из окружающей среды, и какие типы пахучих веществ от патогенов включают эту реакцию».
Предыдущая работа в лаборатории Диллина показала важность обоняния в метаболизме млекопитающих. Он обнаружил, что когда мышей лишают обоняния, они набирают меньше веса, съедая столько же пищи, сколько и обычные мыши. Диллин и Дишарт подозревают, что запах пищи может вызывать защитную реакцию, например реакцию на патогены, чтобы подготовить кишечник к разрушительному воздействию приема чужеродных веществ и превращения этой пищи в топливо.
«Выживание при инфекциях было самым важным, что мы сделали в ходе эволюции», — сказал Диллин. «И самое рискованное и утомительное, что мы делаем каждый день, — это еда, потому что патогены будут в нашей пище».
«Когда вы едите пищу, это также невероятно стрессово, потому что организм метаболизирует пищу, но также генерирует АТФ в митохондриях из питательных веществ, которые они включают. И это генерирование АТФ вызывает побочный продукт, называемый активными формами кислорода, который очень вреден для клеток», — сказал Дишарт. «Клеткам приходится иметь дело с этим возросшим существованием активных форм кислорода. Так что, возможно, запах еды может подготовить нас к борьбе с этой повышенной нагрузкой активных форм кислорода».
Диллин далее предполагает, что чувствительность митохондрий к запаху патогенных бактерий может быть пережитком эпохи, когда митохондрии были свободноживущими бактериями, прежде чем они были включены в другие клетки в качестве электростанций и стали эукариотами около 2 миллиардов лет назад. Эукариоты в конечном итоге превратились в многоклеточные организмы с дифференцированными органами — так называемых многоклеточных животных, таких как животные и люди.
«Существует множество свидетельств того, что бактерии каким-то образом чувствуют окружающую среду, хотя не всегда ясно, как они это делают. Эти митохондрии сохранили один из своих аспектов после того, как были отнесены к многоклеточным существам», — сказал он.
В своих экспериментах с C. elegans Дишарт обнаружил, что запах патогенов запускает тормозную реакцию, которая запускает сигнал для остальной части тела. Это стало ясно, когда он удалил обонятельные нейроны у червя и обнаружил, что все периферические клетки, но в первую очередь клетки кишечника, показали реакцию на стресс, типичную для митохондрий, которым угрожает опасность. Это исследование и другие также показали, что серотонин является ключевым нейротрансмиттером, передающим эту информацию по всему телу.
Диллин и его коллеги из лаборатории отслеживают нейронные цепи, ведущие от обонятельных нейронов к периферическим клеткам, и нейротрансмиттеры, задействованные на этом пути. И он ищет похожую реакцию у мышей.
«Я всегда ненавижу, когда заболеваю. Я думаю: «Тело, почему ты не подготовился к этому лучше?» Кажется очень глупым, что вы включаете механизмы реагирования только после заражения», — сказал Диллин. «Если существуют механизмы раннего обнаружения, которые увеличивают наши шансы на выживание, я думаю, это огромная эволюционная победа. И если бы мы могли использовать это в биомедицинских целях, это было бы довольно дико».
Другие авторы статьи из Калифорнийского университета в Беркли — Коринн Пендер, Конинг Шен, Ханлинь Чжан, Меган Ли и Мэдисон Уэбб.
Дополнительная информация: Джулиан Г. Дишарт и др., Обоняние регулирует периферическую митофагию и митохондриальную функцию, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adn0014
Информация о журнале: Science Advances
Предоставлено Калифорнийским университетом в Беркли
