Субъединица α1 заметно экспрессируется в интернейронах PV+ в CA3 и в аналогичных интернейронах вдоль основания слоя зубчатых гранулярных клеток. Источник: Труды Национальной академии наук (2024). DOI: 10.1073/pnas.2400420121
В исследовании, опубликованном в журнале Труды Национальной академии наук, молекула, идентифицированная и синтезированная исследователями UCLA Health, как было показано, восстанавливает когнитивные функции у мышей с симптомами болезни Альцгеймера, эффективно запуская схему памяти мозга.
Если будет доказано, что она оказывает аналогичное действие на людей, то это соединение-кандидат станет новым среди методов лечения болезни Альцгеймера благодаря своей способности восстанавливать память и познание, заявили авторы исследования.
«На самом деле ничего подобного на рынке или экспериментально не было показано, что оно делает это», — сказал ведущий автор исследования доктор Иштван Моди, профессор неврологии и физиологии в UCLA Health.
Молекула DDL-920 действует иначе, чем недавно одобренные FDA препараты для лечения болезни Альцгеймера, такие как леканемаб и адуканумаб, которые удаляют вредные бляшки, накапливающиеся в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. Было показано, что удаление этой бляшки замедляет скорость снижения когнитивных функций, но не восстанавливает память и когнитивные нарушения.
«Они оставляют после себя мозг, который, возможно, лишен бляшек, но все патологические изменения в его схемах а механизмы в нейронах не корректируются», — сказал Моди.
В исследовании под названием «Терапевтическая малая молекула усиливает γ-осцилляции и улучшает познавательные способности/память у мышей с моделью болезни Альцгеймера» исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе под руководством доктора Иштвана Моди и доктора Варгезе Джона, профессора неврологии и директора Лаборатории по разработке лекарственных препаратов (DDL) в Центре исследований и лечения болезни Альцгеймера имени Мэри С. Истон, стремились найти соединение, которое могло бы, образно говоря, снова включить переключатель в цепи памяти мозга.
Подобно светофору, мозг выдает электрические сигналы в разных ритмах, чтобы запускать и останавливать различные функции. Гамма-колебания являются одними из самых высокочастотных ритмов и, как было показано, организуют мозговые цепи, лежащие в основе когнитивных процессов и рабочей памяти — типа памяти, используемого для запоминания телефонного номера.
У пациентов с ранними симптомами болезни Альцгеймера, такими как легкие когнитивные нарушения, было показано снижение гамма-колебаний, сказал Моди.
Другие исследования пытались использовать методы нейромодуляции для стимуляции гамма-колебаний для восстановления памяти. По словам Моди, слуховая, визуальная или транскраниальная магнитная стимуляция с частотой 40 Гц (похожая на частоту кошачьего мурлыкания) растворяла бляшки в мозгу, но опять-таки не вызывала заметных когнитивных улучшений.
В этом последнем исследовании Моди и его команда попытались подойти к проблеме с другой точки зрения. Если они не могли запустить эти схемы памяти с помощью внешних инструментов, возможно, был способ запустить эти электрические ритмы изнутри с помощью молекулы.
В частности, им требовалось соединение для воздействия на определенные быстро активирующиеся нейроны, известные как паравальбуминовые интернейроны, которые играют решающую роль в генерации гамма-колебаний и, следовательно, памяти и когнитивных функций. Однако определенные химические рецепторы в этих нейронах, которые реагируют на химического посредника, известного как ГАМК, работают как педали тормоза, чтобы уменьшить гамма-колебания, увлекаемые этими нейронами.
Моди, Джон и их команда определили, что соединение DDL-920 является антагонистом этих рецепторов, позволяя нейронам выдерживать более мощные гамма-колебания.
Чтобы проверить, действительно ли это приведет к улучшению памяти и познавательных способностей, исследователи использовали мышей, генетически модифицированных с симптомами болезни Альцгеймера.
И эти мыши-модели болезни Альцгеймера, и мыши дикого типа прошли базовое когнитивное тестирование в лабиринте Барнса — круглой платформе, окруженной визуальными подсказками и содержащей одно отверстие для побега. Лабиринт используется для измерения того, насколько хорошо грызуны могут узнавать и помнить местоположение отверстия для побега.
После первоначальных тестов исследователи перорально вводили DDL-920 мышам с моделью болезни Альцгеймера дважды в день в течение двух недель. После лечения мыши с моделью болезни Альцгеймера смогли вспомнить выход из лабиринта с той же скоростью, что и мыши дикого типа. Кроме того, мыши, получавшие лечение, не демонстрировали какого-либо аномального поведения, гиперактивности или других видимых побочных эффектов в течение двухнедельного периода.
Моди сказал, что, хотя лечение было эффективным для мышей, потребуется гораздо больше работы, чтобы определить, будет ли лечение безопасным и эффективным для людей. Если в конечном итоге препарат окажется эффективным, он может найти применение в лечении других заболеваний и состояний здоровья, при которых снижаются гамма-осцилляции, таких как депрессия, шизофрения и расстройства аутистического спектра, сказал Моди.
«Мы с большим энтузиазмом относимся к этому из-за новизны и механизма действия, который ранее не изучался», — сказал Моди.
Дополнительная информация: Сяофэй Вэй и др., Терапевтическая малая молекула усиливает γ-осцилляции и улучшает когнитивные функции/память у мышей с моделью болезни Альцгеймера, Труды Национальной академии наук (2024). DOI: 10.1073/pnas.2400420121
Информация о журнале: Труды Национальной академии наук Предоставлено Калифорнийским университетом, Лос-Анджелес
