Кредит: Pixabay/CC0 Public Domain
Характер активности определенных генов, ответственных за создание белков, известных как тирозинкиназы селезенки, может предсказать, у каких пациентов с меланомой, скорее всего, возникнут серьезные побочные эффекты от иммунотерапии, разработанной для лечения самого смертельного рака кожи, показывает исследование, опубликованное в журнале Clinical Cancer Research онлайн 8 августа.
Эксперименты, проводимые под руководством исследователей из NYU Langone Health и его онкологического центра Perlmutter, были сосредоточены на ингибиторах контрольных точек — препаратах, которые за последнее десятилетие стали основой лечения меланомы. Эта форма рака кожи ежегодно убивает около 10 000 американцев.
Препараты работают, блокируя молекулы (контрольные точки), которые находятся на поверхности иммунных Т-клеток, и не дают им атаковать раковые клетки, как они это делают с вирусами или бактериями.
В то время как иммунная система обычно использует контрольные точки для распознавания и защиты здоровых клеток, раковые клетки способны перехватывать и отключать надзор иммунных клеток, избегая обнаружения.
Такие иммунотерапевтические препараты, как ниволумаб и ипилимумаб, предназначены для блокирования контрольных точек, делая раковые клетки снова более «видимыми» для Т-клеток.
Однако более чем у трети пациентов с меланомой, которым назначают ингибиторы контрольных точек, развиваются настолько серьезные побочные эффекты, что они ставят под угрозу качество их жизни и способность продолжать терапию.
Побочные эффекты чаще всего связаны с той или иной формой воспаления, признаком сверхактивного иммунного ответа. У пациентов могут возникнуть серьезные кожные высыпания, диарея или гипертиреоз. Более серьезные побочные эффекты могут включать гепатотоксичность, колит и ревматоидный артрит.
В ходе исследования ученые обнаружили, что еще до начала лечения у испытуемых активность генов, контролирующих выработку тирозинкиназ селезенки, предсказывала 83% пациентов с меланомой, у которых в конечном итоге развились серьезные побочные эффекты от комбинированной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом.
Более того, исследователи обнаружили, что эта повышенная сигнатура гена, о чем свидетельствует выработка тирозинкиназ селезенки или пути SYK, не влияет на эффективность терапии в предотвращении рецидива меланомы. Воздействие было связано только с побочными эффектами.
«Результаты нашего исследования показывают, что повышенная активность генов в пути тирозинкиназы селезенки может стать основой для возможного анализа крови, который выявит пациентов с меланомой, наиболее восприимчивых к тяжелым побочным эффектам. эффект от иммунотерапии, и задолго до начала лечения», — сказала соруководитель исследования Келси Монсон, доктор философии.
«Прогностическая информация такого рода критически важна для онкологов и пациентов, помогая им принимать решения относительно иммунотерапии, чтобы либо минимизировать эти побочные эффекты, приняв дополнительные меры предосторожности, либо выбрать альтернативные иммунотерапии», — сказал один из старших исследователей исследования, доктор Томас Кирхгофф. Кирхгофф — доцент кафедры здоровья населения в Медицинской школе Гроссмана Нью-Йоркского университета и член Онкологического центра Перлмуттера.
Для исследования ученые проанализировали образцы клеток иммунной системы 212 мужчин и женщин с меланомой, участвовавших в национальном многоцентровом исследовании CheckMate-915.
Исследование было разработано для проверки того, работает ли комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом лучше, чем монотерапия ниволумабом в профилактике послеоперационного рецидива меланомы.
Все образцы иммунных клеток были взяты до начала иммунотерапии. Оба препарата производятся фармацевтической компанией Bristol Myers Squibb, которая спонсировала исследование CheckMate-915 и предоставила образцы пациентов и данные, используемые в анализе.
Когда исследователи изучили, какие гены были более активны, чем другие, у пациентов, которые испытывали побочные эффекты от иммунотерапии, они обнаружили определенную закономерность среди 24 генов, связанных с выработкой тирозинкиназ селезенки.
Дальнейший статистический анализ показал, что повышенная или пониженная активность (транскрипция) только пяти из этих генов — CD22, PAG1, CD33, HNRNPU и FCGR2C — наряду с возрастом и стадией тяжести меланомы служили лучшими предикторами того, кто испытает побочные эффекты иммунотерапии.
Со-старший исследователь Джеффри Вебер, доктор медицины, доктор философии, говорит, что путь SYK ранее был связан с другими аутоиммунными заболеваниями, включая волчанку, ревматоидный артрит и колит, расстройства, характеризующиеся атакой иммунной системы на здоровые клетки. Он также указывает, что побочные эффекты иммунотерапии также были наиболее распространены в областях, затронутых этими аутоиммунными заболеваниями, включая кожу, толстую кишку и печень.
Вебер, профессор онкологии имени Лоры и Айзека Перлмуттер на кафедре медицины Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете, говорит, что в дальнейшем команда планирует изучить, является ли активированный путь SYK предиктором побочных эффектов у пациентов, получающих лечение только ипилимумабом или в сочетании с другими комбинированными иммунотерапевтическими средствами. Вебер также является заместителем директора онкологического центра Перлмуттера при Нью-Йоркском университете имени Лангона.
«Если наше будущее исследование сможет объяснить, как активированный путь тирозинкиназы селезенки приводит к повышенному риску побочных эффектов иммунотерапии, то это также может потенциально помочь нам разработать более эффективные методы иммунотерапии рака и, возможно, другие методы лечения аутоиммунных заболеваний», — сказал Кирхгофф.
Дополнительная информация: Сигнатура гена, связанного с тирозин-протеинкиназой SYK, в исходных иммунных клетках, связанная с иммуноопосредованными нежелательными явлениями при меланоме, вызванными адъювантной иммунотерапией, Клинические исследования рака (2024). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0900
Информация о журнале: Клинические исследования рака Предоставлено NYU Langone Health
