Структурное сравнение модуля ARP человеческого TIP60 и дрожжевого NuA4. Суперпозиция модулей ARP TIP60 (коричневого) и NuA4 (бежевого). Источник: Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl5816
Чтобы расшифровать информацию, содержащуюся в наших генах, или исправить десятки разрывов, которые ежедневно происходят в нашей ДНК, наши ферменты должны иметь возможность напрямую получать доступ к ДНК для выполнения своих функций. Однако в ядре клетки этот доступ ограничен, поскольку цепи ДНК часто плотно скручены и упакованы вокруг белков, как нити вокруг катушек.
Исследователи из Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли (Berkeley Lab), Калифорнийского университета в Беркли, Института системной биологии и Университета Лаваля теперь лучше понимают белковый комплекс, который создает доступ к упакованной ДНК, TIP60.
Знание подробной структуры и поведения TIP60 может дать представление о различных заболеваниях, в которых белковый комплекс играет роль, таких как болезнь Альцгеймера и различные виды рака. Работа была опубликована в журнале Science 1 августа.
«Эта совместная работа объединяет структурные и функциональные анализы мощным способом, чтобы информировать нас о том, как эта сложная макромолекулярная сборка выполняет свою работу по регулированию чтения нашего генома», — сказала Ева Ногалес, старший научный сотрудник лаборатории Беркли, профессор Калифорнийского университета в Беркли и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
«Структура человеческого TIP60 показывает, как эволюция привела к слиянию двух различных молекулярных функций в единый комплекс, перестраивая способ объединения структурных модулей для соответствия его двойной функциональности».
Исследователи смогли изучить структуру этого комплекса, состоящего из 17 белков, и взаимодействия между его компонентами. Они использовали несколько подходов, включая криоэлектронную микроскопию высокого разрешения в лаборатории Ногалеса Калифорнийского университета в Беркли. Эта технология, которая принесла трем ученым Нобелевскую премию по химии в 2017 году, позволяет ученым видеть структуру белков в атомном масштабе.
«Криоэлектронная микроскопия высокого разрешения позволяет изучать молекулярную структуру сложных биологических систем, таких как белки, что ранее не позволял ни один другой метод», — пояснил Жак Коте, профессор медицинского факультета Университета Лаваля, научный сотрудник Исследовательского центра CHU de Québec-Université Laval и соруководитель исследования.
Чтобы пролить свет на структуру TIP60, Ногалес и ее команда в Berkeley Lab и UC Berkeley очистили и изучили образцы, подготовленные группой Côté. «Профессор Ногалес не только имеет доступ к специализированному оборудованию, необходимому для проведения такого типа анализа, но и ее экспертные знания в области криоэлектронной микроскопии высокого разрешения признаны во всем мире», — сказал он.
Нарушение работы TIP60 связано с несколькими типами рака, включая рак толстой кишки, легких, груди, поджелудочной железы, желудка и метастатическую меланому. Оно также связано с неврологическими расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера.
«Когда доступ к ДНК ограничен, ферменты, которые восстанавливают разрывы ДНК, не могут функционировать, и может произойти значительное повреждение клеток», — сказал Коте. «Такая же проблема может возникнуть с генами-супрессорами опухолей. Чтобы они были экспрессированы, TIP60 должен быть способен создать отверстие в ДНК».
Коте сказал, что хорошее понимание структуры TIP60 необходимо, если мы надеемся разработать новые таргетные методы лечения заболеваний, связанных с низким уровнем TIP60, включая болезнь Альцгеймера.
«Для этих заболеваний мы могли бы разработать молекулы, которые связываются с активными участками TIP60, чтобы активировать его», — сказал Коте.
Он добавил, что при раке введение ингибиторов TIP60 в пораженные ткани, возможно, могло бы локально замедлить размножение раковых клеток.
«На данный момент хороших ингибиторов TIP60 нет», — сказал он. «Теперь, когда структура этого комплекса известна, мы надеемся, что дело сдвинется с места».
Дополнительная информация: Чжэньлинь Ян и др., Структурные исследования ацетилтрансферазы и комплекса ремоделирования хроматина человека NuA4/TIP60, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl5816
Информация о журнале: Science
Предоставлено Национальной лабораторией Лоуренса в Беркли
