Иммунобиологи Роберт Шрайбер, доктор философии (слева) и Хусейн Султан, доктор философии из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, обнаружили, что подгруппа иммунных клеток, которая обычно тормозит иммунную систему, чтобы не дать ей непреднамеренно атаковать здоровые клетки организма, также ослабляет иммунотерапию рака. Автор: Мэтт Миллер/WashU Medicine
Задействуя иммунную систему для борьбы с опухолевыми клетками, иммунотерапия улучшила показатели выживаемости, дав надежду миллионам больных раком. Однако только один из пяти человек положительно реагирует на эти методы лечения.
С целью понять и устранить ограничения иммунотерапии исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что иммунная система может быть своим собственным злейшим врагом в борьбе с раком. В новом исследовании на мышах подгруппа иммунных клеток — регуляторные Т-клетки типа 1, или клетки Tr1 — выполнила свою обычную работу по предотвращению чрезмерной реакции иммунной системы, но сделала это, непреднамеренно ограничив силу иммунотерапии в борьбе с раком.
«Оказалось, что клетки Tr1 являются ранее нераспознанным препятствием для эффективности иммунотерапии против рака», — сказал старший автор Роберт Д. Шрайбер, доктор философии, заслуженный профессор Эндрю М. и Джейн М. Берски на кафедре патологии и иммунологии, а также директор Центра иммунологии и иммунотерапии человека им. Берски в Медицинской школе Вашингтонского университета. «Удалив или обойдя этот барьер у мышей, мы успешно активировали клетки иммунной системы, борющиеся с раком, и открыли возможность расширить преимущества иммунотерапии для большего числа пациентов с раком».
Исследование доступно в Nature.
Вакцины против рака представляют собой новый подход к персонализации иммунотерапии рака. Нацеленные на мутантные белки, специфичные для опухоли пациента, такие вакцины побуждают клетки-киллеры атаковать опухолевые клетки, оставляя здоровые клетки невредимыми. Группа Шрайбера ранее показала, что более эффективные вакцины также активируют хелперные клетки Т, другой тип иммунных клеток, которые привлекают и расширяют дополнительные клетки-киллеры для уничтожения опухолей. Но когда они попытались добавить повышенное количество целевых клеток-хелперов Т, чтобы усилить вакцину, они обнаружили, что генерируют другой тип Т-клеток, которые подавляли, а не способствовали отторжению опухоли.
«Мы проверили гипотезу о том, что, увеличивая активацию Т-хелперных клеток, мы могли бы вызвать усиленное устранение опухолей саркомы у мышей», — сказал первый автор Хуссейн Султан, доктор философии, преподаватель патологии и иммунологии. Поэтому он ввел группам мышей с опухолями вакцины, которые активировали Т-киллерные клетки одинаково, вызывая при этом разную степень активации Т-хелперных клеток.
К большому удивлению исследователей в этом последнем исследовании, вакцина, призванная гиперактивировать Т-хелперные клетки, произвела противоположный эффект и подавила отторжение опухоли.
«Мы думали, что большая активация Т-хелперных клеток оптимизирует устранение опухолей саркомы у мышей», — сказал Султан. «Вместо этого мы обнаружили, что вакцины, содержащие высокие дозы целевых Т-хелперных клеток, индуцировали ингибирующие клетки Tr1, которые полностью блокировали устранение опухоли. Мы знаем, что клетки Tr1 обычно контролируют сверхактивную иммунную систему, но это первый раз, когда было показано, что они ослабляют ее борьбу с раком».
Клетки Tr1 обычно тормозят иммунную систему, чтобы она не атаковала здоровые клетки организма. Но их роль в развитии рака серьезно не изучалась. Просматривая ранее опубликованные данные, исследователи обнаружили, что опухоли пациентов, плохо отреагировавших на иммунотерапию, содержали больше клеток Tr1 по сравнению с опухолями пациентов, хорошо отреагировавших на иммунотерапию. Количество клеток Tr1 также увеличивалось у мышей по мере увеличения размеров опухолей, что делало мышей нечувствительными к иммунотерапии.
Чтобы обойти ингибирующие клетки, исследователи лечили вакцинированных мышей препаратом, который усиливает боевую мощь клеток-киллеров Т. Препарат, разработанный биотехнологическим стартапом Asher Biotherapeutics, несет модификации в иммуностимулирующем белке, называемом интерлейкином 2 (ИЛ-2), который специально активизирует клетки-киллеры Т и снижает токсичность немодифицированных методов лечения ИЛ-2. Дополнительный импульс от препарата преодолел ингибирование клеток Tr1 и сделал иммунотерапию более эффективной.
«Мы стремимся персонализировать иммунотерапию и расширить ее эффективность», — сказал Шрайбер. «Десятилетия исследований базовой иммунологии опухолей расширили наше понимание того, как запустить иммунную систему для достижения наиболее надежного противоопухолевого ответа. Это новое исследование дополняет наше понимание того, как улучшить иммунотерапию, чтобы принести пользу большему количеству людей».
Как соучредитель Asher Biotherapeutics, которая предоставила мышиную версию модифицированных препаратов IL-2, Шрайбер косвенно участвует в клинических испытаниях компании, тестирующих человеческую версию препарата в качестве монотерапии у онкологических больных. В случае успеха препарат может быть испытан в сочетании с вакцинами для лечения рака.
Дополнительная информация: Хусейн Султан и др., Неоантиген-специфические цитотоксические Tr1 CD4 Т-клетки подавляют иммунотерапию рака, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07752-y
Информация о журнале: Nature Предоставлено Медицинской школой Вашингтонского университета
