Иммуноокрашивание Aβ (зеленый), обнаруженное антителом N1D из фронтальной коры 12-месячных мышей AppNL-F; DAT-Cre, инфицированных вирусными векторами AAV8-hSyn-DIO-mCherry и AAV8-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry или без них. Автор: Наото Ватамура
Новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера был открыт Такаоми Саидо и его командой в Центре изучения мозга RIKEN (CBS) в Японии. Используя модель мыши, исследователи обнаружили, что лечение дофамином может облегчить физические симптомы в мозге, а также улучшить память.
Опубликовано в журнале Science Signaling6 августа исследование изучает роль дофамина в стимулировании производства неприлизина, фермента, который может разрушать вредные бляшки в мозге, которые являются отличительной чертой болезни Альцгеймера. Если аналогичные результаты будут получены в клинических испытаниях на людях, это может привести к принципиально новому способу лечения этого заболевания.
Образование затвердевших бляшек вокруг нейронов является одним из самых ранних признаков болезни Альцгеймера, которое часто начинается десятилетиями. до того, как будут обнаружены поведенческие симптомы, такие как потеря памяти. Эти бляшки образуются из кусочков пептида бета-амилоида, которые накапливаются с течением времени.
В новом исследовании команда Саидо в RIKEN CBS сосредоточилась на ферменте неприлизин, поскольку предыдущие эксперименты показали, что генетическая манипуляция, которая производит избыток неприлизина в мозге — процесс, называемый апрегуляцией — привела к уменьшению количества бета-амилоидных бляшек и улучшению памяти у мышей.
Хотя генетическая манипуляция мышами для производства неприлизина полезна экспериментально, для лечения людей с этим заболеванием нам нужен способ сделать это с помощью лекарств. Таблетки или инъекции неприлизина невозможны, поскольку он не может попасть в мозг из кровотока.
Поэтому первым шагом в новом исследовании стал утомительный скрининг многих молекул, чтобы определить, какие из них могут естественным образом повышать уровень неприлизина в нужных частях мозга. Предыдущие исследования команды привели их к сужению поиска до гормонов, вырабатываемых гипоталамусом, и они обнаружили, что применение дофамина к клеткам мозга, культивируемым в чашке, приводило к повышению уровня неприлизина и снижению уровня свободно плавающего бета-амилоида.
(Вверху) Схема мозга мыши с моделью болезни Альцгеймера. Зеленые точки представляют бляшки бета-амилоида. (Внизу) Экспериментальные результаты после лечения мышей с моделью плацебо или L-ДОФА в течение трех месяцев. Обратите внимание на снижение бета-амилоида (флуоресцентно помеченного зеленым цветом) как во фронтальной, так и в задней коре после лечения. Кредит: RIKEN
Используя систему DREADD, они вставили крошечные дизайнерские рецепторы в нейроны, вырабатывающие дофамин, в вентральной тегментальной области мыши. Добавляя соответствующий дизайнерский препарат в пищу мышей, исследователи смогли непрерывно активировать эти нейроны, и только эти нейроны, в мозге мыши.
Как и в чашке, активация привела к увеличению неприлизина и снижению уровней свободно плавающего бета-амилоида, но только в передней части мозга мыши. Но могло ли лечение удалить бляшки? Да.
Исследователи повторили эксперимент, используя специальную модель болезни Альцгеймера на мышах, в которой у мышей развиваются бляшки бета-амилоида. Восемь недель хронического лечения привели к значительному уменьшению бляшек в префронтальной коре этих мышей.
Система DREADD — это система для точной манипуляции определенными нейронами. Но она не очень полезна для клинических условий у людей.
В последних экспериментах проверялись эффекты лечения L-ДОФА. L-ДОФА — это молекула-предшественник дофамина, часто используемая для лечения болезни Паркинсона, поскольку она может попадать в мозг из крови, где затем преобразуется в дофамин.
Лечение модельных мышей L-ДОФА привело к увеличению неприлизина и уменьшению бляшек бета-амилоида как в лобной, так и в задней части мозга. Модельные мыши, получавшие лечение L-ДОФА в течение трех месяцев, также показали лучшие результаты в тестах на память, чем необработанные модельные мыши.
Тесты показали, что уровень неприлизина естественным образом снижается с возрастом у нормальных мышей, особенно в лобной части мозга, что, возможно, делает его хорошим биомаркером для доклинической диагностики болезни Альцгеймера или диагностики риска ее развития. То, как дофамин вызывает повышение уровня неприлизина, остается неизвестным, и это следующая тема исследования для группы Саидо.
«Мы показали, что лечение L-ДОФА может помочь уменьшить вредные бляшки бета-амилоида и улучшить функцию памяти в мышиной модели болезни Альцгеймера», — объясняет Ватамура Наото, первый автор исследования.
«Но известно, что лечение L-ДОФА имеет серьезные побочные эффекты у пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому нашим следующим шагом будет исследование того, как дофамин регулирует неприлизин в мозге, что должно дать новый профилактический подход, который можно будет инициировать на доклинической стадии болезни Альцгеймера».
Дополнительная информация: Дофаминергическая система способствует деградации β-амилоида в мозге, опосредованной неприлизином, Science Signaling (2024). DOI: 10.1126/scisignal.adk1822 , www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk1822
Информация о журнале: Science Signaling Предоставлено RIKEN
