Описание анализа метилирования ДНК и особенностей исследуемой когорты. Источник: Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50159-6
Чтобы эффективно лечить заболевание или расстройство, врачи должны сначала знать его первопричину. Так обстоит дело с энцефалопатиями развития и эпилептическими энцефалопатиями (ЭЭР), первопричины которых могут быть чрезвычайно сложными и неоднородными.
Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды продемонстрировали ценность схем метилирования ДНК для определения первопричины DEE, показав, что специфическое метилирование генов и метилирование по всему геному «эписигнатуры» могут помочь идентифицировать гены, вызывающие DEE. Результаты были опубликованы сегодня в Nature Communications.
DEE поражает 1 из 590 детей и затрагивает более 825 генов. Современные методы тестирования позволяют клинически определить первопричину или этиологию приблизительно 50% DEE у отдельных лиц, что позволяет врачам и семьям получить надлежащую помощь и поддержку. Однако оставшаяся половина всех этиологий пациентов остается нерешенной.
«Примерно половине пациентов с DEE будет поставлен диагноз, а половине — нет», — сказала соавтор Хизер Меффорд, доктор медицины, доктор философии, Центр исследований детских неврологических заболеваний Св. Иуды и кафедра клеточной и молекулярной биологии.
Когда у ребенка диагностируют DEE, связывание энцефалопатии с определенным геном может позволить врачу обеспечить соответствующее лечение или контроль над симптомами расстройства. Эти знания также бесценны для семьи.
«Половина, у которой не поставлен диагноз, не только не сможет получить рекомендации по терапии, связанные с геном, но и не сможет связаться с семейными организациями, которые могут связать их с другими семьями с детьми, у которых также есть мутации в этом гене», — объяснил Меффорд.
Значение выявления редких генетических связей с DEE
Устранение генетических первопричин DEE было долгосрочной целью Меффорда, который сыграл важную роль в увеличении числа диагностируемых случаев до 50% по сравнению с примерно 5% всего десятилетие назад.
Сегодня 80% идентифицируемых DEE можно объяснить 27 генами. Чтобы разобраться с оставшимися нераскрытыми случаями, необходимо идентифицировать многочисленные редкие случаи расстройства, и эту задачу взяла на себя соавтор и студентка Высшей школы биомедицинских наук Св. Иуды Кристи ЛаФламм.
«Один из способов, которым мы можем добраться до оставшихся 50%, — это изучить то, что не рассматривают традиционные тесты», — сказала ЛаФламм. «Текущие тесты не рассматривают некодирующее пространство, которое регулирует экспрессию генов. Многие из этих расстройств возникают из-за потери экспрессии генов эпилепсии».
Отпечаток метилирования ДНК предлагает решение
Меффорд изучает эпигенетику, изменения в экспрессии генов, которые могут или не могут включать изменения ДНК, как потенциальное решение. Одно из таких эпигенетических изменений включает процесс, жизненно важный для экспрессии генов, называемый метилированием ДНК. Этот процесс похож на то, как шеф-повар оставляет заметки рядом с рецептом, инструктируя читателя пропустить или повторить шаг.
«При некоторых генетических расстройствах у каждого человека с мутацией в одном и том же гене есть профиль метилирования по всему геному, который помещает его в категорию со всеми остальными с тем же генетическим расстройством», — сказал Меффорд. Этот ландшафт метилирования называется «эписигнатурой» и похож на отпечаток пальца DEE.
В то время как эписигнатуры позволили исследователям в целом идентифицировать варианты, вызывающие DEE, более детальное изучение отдельных случаев метилирования, называемое анализом редкого метилирования, предоставило еще одну возможность.
«Основная причина заболевания в конечном итоге проявляется в эписигнатуре, которая может служить маркером для этого гена», — объяснил ЛаФламм. «При редких событиях метилирования их анализ может напрямую указать на причину заболевания».
Новые технологии помогают обнаруживать редкие случаи метилирования
Изучение этих редких случаев метилирования в геноме с использованием секвенирования длинной нуклеотидной последовательности ДНК указало исследователям на области ДНК, которые обычно не оцениваются, что дало ответ на причину этих случаев.
Этот двойной удар позволил исследователям определить причину и возможные этиологии DEE в 2% ранее не выявленных случаев. Это представляет собой еще один значительный шаг в выявлении редких случаев DEE и еще один инструмент, помогающий диагностировать детей с DEE.
Меффорд полна решимости продолжать серьезно работать. Ее размещение в рамках Инициативы по трансляционной нейронауке в педиатрии Св. Иуды означает, что так называемые «N из немногих», более редкие случаи неврологических расстройств, таких как DEE, могут продолжать изучаться.
«Мы по-прежнему стремимся решать оставшиеся случаи. Мы всегда использовали новые технологии, такие как секвенирование следующего поколения 10 лет назад, а теперь анализ метилирования и длиннопрочтовое секвенирование», — сказала Меффорд. «Мы всегда ищем технологии, которые дадут нам новую информацию, чтобы попытаться решить эти случаи».
Дополнительная информация: Кристи В. ЛаФламм и др., Диагностическая полезность анализа метилирования ДНК при генетически неразрешенных детских эпилепсиях и уточнение эписигнатуры CHD2, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50159-6
Информация о журнале: Nature Communications Предоставлено Детской исследовательской больницей Св. Иуды
