Джун Дж. Ян, доктор философии, кафедры фармацевтики, фармацевтических наук и онкологии больницы Св. Иуды, и первые соавторы Чжэньхуа Ли, доктор философии, и Сатоши Йошимура, доктор медицины, доктор философии, продемонстрировали, что лечение и возраст влияют на результаты острого В-клеточного лимфобластного лейкоза. Источник: Детская исследовательская больница Св. Иуды
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) поражает как детей, так и взрослых, но у детей больше шансов на излечение: показатели долгосрочной выживаемости составляют более 85% по сравнению с 50–75% у взрослых.
Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды провели комплексное исследование, чтобы понять биологические причины, лежащие в основе этой разницы. Работа, опубликованная сегодня в Журнале клинической онкологии, представляет собой схему понимания острого лимфобластного лейкоза В-клеток (B-ОЛЛ), наиболее распространенной формы заболевания.
«Наше исследование дает фармакологическое и биологическое объяснение того, почему уровень выживаемости при ОЛЛ постепенно ухудшается с возрастом», — сказал автор-корреспондент Цзюнь Дж. Ян, доктор философии, кафедры фармацевтики и фармацевтических наук и онкологии больницы Св. Иуды.
ALL влияет на кровь и костный мозг, перепроизводя незрелые лимфоциты, тип белых кровяных клеток. Ученые давно наблюдали возрастные различия в результатах B-ALL, но причины этого оставались неясными.
«ALL — один из немногих видов рака, который может возникнуть в течение всего развития, но у взрослых он значительно более смертелен», — сказал Ян. «Многие из нас предполагали, что ALL у взрослых может быть по-разному устойчив к стандартным методам лечения, но до нашего исследования это никогда не проверялось всесторонне».
Чувствительность к препаратам в разных возрастных группах
Исследователи обследовали 767 детей и 309 взрослых с диагнозом B-ОЛЛ, оценивая чувствительность лейкозных клеток к 21 препарату. В ходе этой работы они идентифицировали 23 молекулярных подтипа ОЛЛ с помощью секвенирования РНК.
«Во-первых, семь из 21 препарата показали резкие различия в своей способности убивать клетки лейкемии у детей и взрослых», — объяснил соавтор Сатоши Йошимура, доктор медицины, доктор философии, кафедра фармацевтики и фармацевтических наук больницы Св. Иуды. «Например, образцы детского ОЛЛ, как правило, более чувствительны к аспарагиназе, меркаптопурину и преднизолону по сравнению с образцами взрослых пациентов».
Исследователи обнаружили, что различия в силе действия определенных препаратов коррелируют с молекулярными подтипами B-ОЛЛ.
«Мы обнаружили, что для большинства цитотоксических препаратов с дифференциальной активностью у взрослых и детей это в значительной степени объясняется возрастными различиями в основных геномных аномалиях их рака», — сказал Ян.
Фармакогеномика и возраст при B-ОЛЛ
Но история на этом не закончилась, потому что молекулярный подтип ОЛЛ не объяснял 100% различий в чувствительности к препаратам от лейкемии между детьми и взрослыми. Например, перестройка гена DUX4 может произойти как при ОЛЛ у детей, так и у взрослых, но случаи у взрослых более устойчивы к препаратам, потому что набор генов включается уникальным образом, когда пациенты становятся старше.
Представьте себе лечение B-ALL как уход за огородом. Среди семян (здоровых клеток) есть сорняки (молекулярные подтипы B-ALL). Хотя растения могут быть одинаковыми, другие факторы, такие как качество почвы (возраст), могут различаться в двух садах. Пестицид, который убивает сорняки в одном саду, может не сработать в другом из-за разных почвенных условий.
Исследователи обнаружили, что у некоторых детей был «взрослый» ОЛЛ на основе их профилей экспрессии генов, что делало их более устойчивыми к лечению и приводило к худшим результатам. Это говорит о том, что для прогнозирования ответа на лечение необходимо учитывать как возраст, так и индивидуальную геномику.
«Внутри каждой возрастной группы существует большая гетерогенность», — объясняет Янг. «Вы не можете просто разделить пациентов на старше или моложе 18 лет и предложить терапию на основе совершеннолетия, вы должны рассмотреть их основные молекулярные характеристики и фармакогеномные особенности».
Подбор лечения для пациентов с B-ОЛЛ
В совокупности результаты работы группы указывают на необходимость разработки индивидуальных стратегий лечения как для детей, так и для взрослых с B-ОЛЛ. «Это первый случай, когда такой большой объем фармакогеномных данных был получен в результате единой работы, в которой рассматривались как дети, так и взрослые», — заявил соавтор Чжэньхуа Ли, доктор философии, кафедра фармации и фармацевтических наук больницы Св. Иуды. «Это дает нам возможность справедливо сравнить их».
Исследование также подчеркивает важность персонализированной медицины: «Мы успешно показали, что взрослые более устойчивы к обычным или цитотоксическим препаратам. Теперь нам срочно нужно найти новые препараты, которые будут работать при ОЛЛ у взрослых, учитывая их устойчивость к стандартной терапии», — отметил Йошимура.
Дополнительная информация: Сатоши Йошимура и др., Влияние возраста на фармакогеномику и результаты лечения острого лимфобластного лейкоза В-клеток, Журнал клинической онкологии (2024). DOI: 10.1200/JCO.24.00500
Информация о журнале: Журнал клинической онкологии Предоставлено Детской исследовательской больницей Св. Иуды
