Скрининг на наличие мутантов с делецией гена P. berghei с медленно растущими стадиями в крови, которые сохраняют способность передаваться комарам. Источник: EMBO Molecular Medicine (2024). DOI: 10.1038/s44321-024-00101-6
Ученые успешно испытали новый подход к вакцине против малярии в экспериментах на животных. Они использовали генетически модифицированных малярийных паразитов, которые нормально развивались в комаре, но значительно медленнее в мышах.
При последующем заражении немодифицированными патогенами грызуны были защищены от тяжелых заболеваний, и типичные симптомы малярии не проявлялись. Результаты были опубликованы в EMBO Molecular Medicine.
Вакцинация против тропического инфекционного заболевания малярии является предметом интенсивных исследований во всем мире. Однако в настоящее время не существует вакцины, которая была бы достаточно надежной и доступной.
Ученые из медицинского факультета Гейдельбергского университета, Центра инфекционных заболеваний в университетской клинике Гейдельберга (UKHD) и Немецкого центра исследований инфекций (DZIF) разработали новый подход и уже успешно опробовали его в экспериментах на животных.
Они использовали генетически модифицированных малярийных паразитов, которые так медленно размножались у мышей после передачи комарами, что иммунная система животных была способна успешно с ними бороться. Была сформирована иммунная память, которая в разной степени защищала вакцинированных животных от тяжелых симптомов во время последующих инфекций малярией. Результаты могут поддержать разработку надежных вакцин в будущем.
Доктор Джулия Сэттлер, первый автор теперь опубликованной статьи, искала способ подготовить иммунную систему к заражению плазмодиями наилучшим образом. «Возбудитель развивается из так называемых спорозоитов, которые передаются через укус комара, через печеночные стадии к тем, которые находятся в крови, вызывая тяжелые симптомы».
«Поэтому полностью «безвредная» инфекция должна работать лучше всего, лучше, чем, например, отдельные белковые части патогенов», — говорит она.
Медленное развитие устойчиво активирует иммунную систему
Исследования в базе данных генов помогли в поиске «безвредного» паразита Plasmodium: половина из примерно 5000 генов паразита уже расшифрована и описана в определенной степени. Известно, какие из этих генов могут влиять на скорость развития паразита в крови.
Команда преуспела в создании 17 линий паразита грызунов Plasmodium berghei, в каждой из которых один из этих генов развития был выключен. Некоторые из этих линий на самом деле развивались значительно медленнее, но в основном нормально в комаре и печени инфицированных мышей.
Две линии были успешно побеждены иммунной системой мышей. «Эти два основных кандидата на вакцину были также самыми медленными линиями. Им потребовалось примерно в три-четыре раза больше времени, чтобы развиться и размножиться, чем немодифицированным плазмодиям», — говорит доктор Сэттлер.
Самая медленная линия достигла наиболее безопасного эффекта вакцинации: при последующих заражениях немодифицированными возбудителями через три, шесть или двенадцать месяцев ни одно из вакцинированных животных не погибло; они либо были полностью защищены от малярии, либо у них развивались лишь легкие симптомы, которые проходили самостоятельно.
Проблема передачи человеку
Команда под руководством профессора Фридриха Фришкнехта, руководителя исследовательской группы в Центре инфектологии UKHD и ученого в области исследований DZIF «Малярия и забытые тропические болезни», в настоящее время работает над переносом метода на людей. Исследователи уже создали две линии возбудителя человеческой малярии, Plasmodium falciparum, с более медленной скоростью роста. Однако Plasmodium falciparum не размножается у мышей.
«Хотя мы можем производить генетически модифицированных паразитов, заражающих человека, они не проходят полный цикл развития в лабораторных условиях. Это затрудняет отфильтровывание наиболее подходящих вариантов.
«До сих пор мы использовали кровь и клеточные культуры, но это едва ли сопоставимо с ситуацией в живых организмах», — говорит профессор Фришкнехт. «Мы считаем, что наш подход многообещающий, но нам еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем мы сможем проверить его на людях. Тем не менее, он уже дает нам ценную информацию для разработки надежных вакцин».
Срочно нужна надежная вакцина
Около 250 миллионов человек ежегодно заболевают малярией, около 95% из них в Африке. Более 600 000 человек умирают от нее каждый год, в основном дети в возрасте до 5 лет. Возбудители передаются комарами и изначально поражают клетки печени в организме. Там они развиваются в агрессивную форму, которая поражает эритроциты, где она массово размножается и разрушает клетки крови.
Это вызывает часто опасные для жизни симптомы малярии: рецидивирующие приступы лихорадки, анемию, сосудистую окклюзию и даже органную недостаточность и кому. Рано или поздно возбудители вырабатывают устойчивость к лекарствам.
Лучше было бы сделать вакцинацию. Однако современные подходы к вакцинации с использованием фрагментов определенных патогенных белков или дегенерированных полных паразитов либо обеспечивают лишь неудовлетворительную защиту от тяжелых форм заболевания, либо слишком дороги.
Дополнительная информация: Джулия М. Саттлер и др., Экспериментальная вакцинация путем инъекции однократной дозы спорозоита ослабленных малярийных паразитов в крови, EMBO Molecular Medicine (2024). DOI: 10.1038/s44321-024-00101-6
Информация о журнале: EMBO Molecular Medicine Предоставлено Universitätsklinikum Heidelberg
