На изображении справа показана нездоровая митохондрия в Т-клетке, подвергшейся воздействию METRNL. Автор: Кристофер Джексон, доктор медицины.
Белок, называемый метеориноподобным (METRNL), в микроокружении опухоли истощает энергию Т-клеток, тем самым серьезно ограничивая их способность бороться с раком, согласно новому исследованию, проведенному исследователями из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Онкологического центра имени Киммела при Университете Джонса Хопкинса и его Института иммунотерапии рака имени Блумберга-Киммела.
Поиск способов блокирования эффектов сигнализации METRNL на Т-клетки, проникающие в опухоль, может позволить этим иммунным клеткам восстановить энергию, необходимую для устранения опухолей.
Отчет о работе был опубликован 6 августа в журнале Immunity.
METRNL уже описывался в медицинской литературе — изначально как играющий роль в поддержании холода или согревании животных (и людей) путем прокалывания отверстий в митохондриях (энергетических фабриках) жировых клеток, чтобы они вырабатывали тепло. Однако ранее не было известно, что он активен при раке или в Т-клетках, говорит ведущий автор исследования Кристофер Джексон, доктор медицины, доцент кафедры нейрохирургии в Университете Джонса Хопкинса.
Когда Т-клетки пытаются устранить опухоль, состояние хронической стимуляции/стресса заставляет их секретировать METRNL, объясняет Джексон. После того, как METRNL секретируется, он взаимодействует с митохондриями и прокалывает отверстия в цепи переноса электронов, кластере белков, участвующих в процессе создания энергии.
Когда Т-клетки больше не могут справляться со своими энергетическими потребностями, они прекращают попытки убить раковые клетки, что позволяет раковым клеткам размножаться и распространяться.
«Другие показали, что метаболическая дисфункция ограничивает способность Т-клеток бороться с раком, но мы одни из первых, кто описал дискретный сигнальный путь, который заставляет это происходить», — говорит Джексон.
«Большая часть предыдущих работ была посвящена тому, как отсутствие определенных питательных веществ в опухолях ограничивает способность Т-клеток функционировать. Проблема в том, что это трудно изменить, поскольку сложно доставить нужные питательные вещества в опухоль и направить их в Т-клетки.
«Мы потенциально можем добиться гораздо большего, нацелившись на сигнальный путь, поскольку мы можем его блокировать, включать или выключать, но до сих пор никто не идентифицировал такой путь, который восстанавливает метаболическое здоровье Т-клеток в опухолях».
В серии лабораторных исследований исследователи сначала изучили Т-клетки из опухолевой ткани и крови пациентов с ранее нелеченными опухолями головного мозга (глиобластомами), раком предстательной железы, раком мочевого пузыря и почечно-клеточным раком/раком почек, а также выполнили секвенирование РНК, чтобы попытаться идентифицировать гены. ответственен за дисфункцию опухоли. Ген METRNL был наиболее экспрессируемым.
Затем они хотели выяснить, что вообще заставляет Т-клетки секретировать METRNL, и обнаружили, что причиной была хроническая стимуляция. Обычно иммунная система активируется, когда ее стимулируют бороться с инфекцией, а затем ослабевает, когда болезнь проходит. Но при раке Т-клетки подвергаются хронической стимуляции, что приводит к их дисфункции.
Также было обнаружено, что METRNL секретируется другими иммунными клетками в опухолях, такими как макрофаги и дендритные клетки, но он действует специфически на Т-клетки.
Дополнительные исследования показали, что METRNL действует непосредственно на митохондрии и отделяет электрон транспортная цепочка. Когда Т-клетки теряют энергию и начинают отказывать, они все чаще пытаются использовать глюкозу (натуральный сахар) в качестве резервного источника энергии.
Но поскольку в опухолевой среде мало глюкозы, они продолжают барахтаться и в конечном итоге умирают. Это один из способов, которым опухоли могут продолжать расти. Удаление METRNL в моделях различных типов рака в исследованиях исследователей повсеместно задерживало рост опухоли.
Наконец, исследователи заметили, что METRNL активируется через семейство факторов транскрипции (белков, которые контролируют скорость транскрипции генетической информации с ДНК на РНК), называемых E2F, что он зависит от сигнализации рецептора, называемого PPAR delta, и что модуляция этих факторов ниже по течению может блокировать эффекты METRNL.
Джексон говорит, что следующим шагом будет определение того, как это может помочь пациентам. Он и его коллеги активно работают над различными способами воздействия на путь METRNL-E2F-PPAR delta или над объединением целевого лечения с другими иммунотерапиями.
«Мы считаем, что одна из причин, по которой некоторые современные иммунотерапии неэффективны, заключается в том, что они требуют больше энергии от иммунных клеток, которые и так функционируют с пониженной мощностью», — говорит он. «Блокирование пути может позволить этим иммунотерапиям, которые, возможно, не были эффективными в прошлом, стать более эффективными, поскольку у Т-клеток будет достаточно топлива для удовлетворения этой возросшей потребности».
Дополнительная информация: Цитокин, подобный метеорину, подавляет противоопухолевые реакции Т-клеток CD8+, нарушая функцию митохондрий, Иммунитет (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.07.003. www.cell.com/immunity/fulltext … 1074-7613(24)00352-2
Информация журнала: Иммунитет, предоставленный Медицинской школой Университета Джонса Хопкинса
