Кредит: Pixabay/CC0 Public Domain
Иммунотерапия с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) T–клеток перестраивает иммунные клетки пациента для воздействия на раковые клетки. Несмотря на успешность при некоторых типах лейкемии, этот подход еще не реализовал свой потенциал против детских солидных опухолей.
Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды нашли способ улучшить хоминг CAR T–клеток — способность Т-клеток эффективно перемещаться к опухоли — при остеосаркоме. Улучшенный хоминг является необходимым шагом в разработке более успешных методов терапии CAR T–клеток. Результаты были опубликованы сегодня в журнале Clinical Cancer Research.
Остеосаркома — наиболее распространенный тип рака костей у детей и подростков. Обычно он начинается в широких концах длинных костей, таких как ноги, но может также встречаться в других костях, таких как таз и череп. Примерно у 15–20% пациентов с остеосаркомой уже есть метастатическое заболевание на момент постановки диагноза, и менее 20% пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием выживают более трех лет.
Лечение остеосаркомы включает хирургию и химиотерапию — подходы, которые были основой лечения на протяжении более 50 лет. Это подчеркивает необходимость новых, более современных терапевтических подходов, таких как иммунотерапия. Однако солидные опухоли представляют дополнительные проблемы, которые любая технология CAR T–клеток должна преодолеть, чтобы добиться успеха.
«Солидные опухоли — это всего лишь твердые опухоли — это твердые, плотные массы, в которые трудно проникнуть иммунным клеткам», — сказала первый и соответствующий автор Линдси Талбот, доктор медицинских наук, отделение хирургии Сент-Джуда. «Чтобы иммунотерапия работала при солидных опухолях, нам необходимо привлечь Т-клетки к опухоли, помочь им проникнуть в нее и удерживать их там, чтобы вызвать пролонгированный ответ».
Талбот и ее коллеги сосредоточились на первом этапе: возвращение домой.
Уникальные хемокины помогают Т-клеткам стать домом для рака
Представьте себе собаку, которая хочет найти свою любимую кость, затерянную где-то на заднем дворе — она будет использовать свой нос, чтобы отследить запах. кости к ее местоположению. Т-клетка похожа на собаку, кость — на опухоль, а запах, который испускает кость, — на хемокин.
Хемокины — это белки, секретируемые клетками организма, например опухолевыми, для привлечения иммунных клеток. Навигация происходит, когда запах кости достигает собаки — она нацеливается на местоположение кости и направляется туда. Однако «носы» Т-клеток часто не могут уловить запах раковых клеток, т. е. Т-клетки не экспрессируют рецепторы, которые распознают хемокины, секретируемые опухолями. Инженерия Т-клеток может преодолеть это несоответствие хемокинов/хемокиновых рецепторов.
У людей существует около 50 хемокинов и 20 хемокиновых рецепторов. Чтобы улучшить CAR T–клеточное самонаведение на остеосаркому, исследователям сначала пришлось определить, какие хемокины экспрессируются этим конкретным типом рака.
«Мы использовали образцы пациентов, собранные после операции, чтобы определить, на какие хемокины нацеливаться при остеосаркоме, агностически скринингируя те, которые производит опухоль — это максимально близко к тому, что происходит внутри пациента, — объяснил Талбот, действующий хирург в St. Jude. — Когда вы объединяете это с данными по экспрессии генов, вы получаете очень надежные результаты о том, какие хемокины важны для определенного типа рака».
Используя этот подход, исследователи идентифицировали два хемокина, CXCL8 и CXCL16, секретируемые остеосаркомой. Однако CAR T-клетки не экспрессируют рецепторы для этих хемокинов.
Первый шаг к реализации иммунотерапии остеосаркомы
Определив это несоответствие хемокина/рецептора хемокина, исследователи модифицировали CAR T-клетки, нацеленные на антиген остеосаркомы B7-H3, чтобы экспрессировать рецепторы (CXCR2 или CXCR6) для идентифицированных хемокинов. Они оценили кинетику хоминга (движение) и эффективность модифицированных клеток, проверив их способность находить и инфильтровать остеосаркому.
Исследователи обнаружили, что сконструированные клетки вели себя по-разному. Те, которые экспрессировали CXCR2, быстро возвращались домой и достигали опухоли, но рано выходили на плато в своей активности. Те, которые экспрессировали CXCR6, немного дольше возвращались домой, но также выходили на плато. Примечательно, что исследователи наблюдали более длительное выживание в модели метастатического заболевания с использованием модифицированных CXCR2 или CXCR6 B7-H3-CAR T-клеток по сравнению с немодифицированными B7-H3-CAR T-клетками.
«Мы ничего не изменили в том, как Т-клетки убивают опухолевые клетки; мы изменили то, насколько хорошо они добираются до опухоли, и это влияет на специфичность и токсичность», — сказал Талбот. «Но работа еще не закончена, и я очень рад возможности продолжить движение к иммунотерапии солидных опухолей с помощью этой платформы».
Заглядывая вперед, автор статьи Кристофер ДеРенцо, доктор медицины, магистр делового администрирования (отделение трансплантации костного мозга и клеточной терапии больницы Св. Иуды), размышляет о клиническом значении полученных результатов. «Иммунотерапия имеет огромный потенциал в качестве лечения рака, но предстоит еще много работы, чтобы реализовать этот потенциал в солидных опухолях у детей. Улучшение CAR T-клеток для лучшего размещения в остеосаркоме — это захватывающий прогресс, поэтому мы работаем над тем, чтобы связать такие лабораторные открытия с тем, что мы можем сделать для пациентов посредством клинических испытаний», — сказал он.
Стивен Готтшалк, доктор медицины, заведующий отделением трансплантации костного мозга и клеточной терапии госпиталя Св. Иуды и автор статьи, резюмирует выводы работы: «Разработав стратегию по увеличению самонаведения CAR T-клеток в области остеосаркомы, доктор Талбот и ее команда смогли продемонстрировать, что эти клетки обладают улучшенной противоопухолевой активностью в доклинических моделях».
Он добавляет: «Основываясь на этих результатах, мы стремимся перевести эти CAR T-клетки «улучшенного искателя остеосаркомы» на раннюю фазу клинических испытаний».
Дополнительная информация: Линдси Дж. Талбот и др., Перенаправление Т-клеток B7-H3.CAR на хемокины, экспрессируемые в остеосаркоме, усиливает хоуминг и противоопухолевую активность в доклинических моделях, Клинические исследования рака (2024). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3298
Информация о журнале: Клинические исследования рака, предоставленные Детской исследовательской больницей Св. Иуды
