Транспозоны могут стать новыми целями для исследований и лечения старения

Важные новости

Транпозоны могут быть новыми цели для исследований и лечения старения

Графический аннотация. Фото: PLOS Genetics (2024 г.). DOI: 10.1371/journal.pgen.1011311

Новое исследование, проведенное Школой Леонарда Дэвиса Университета Южной Калифорнии, показывает, как транспозоны, обычно называемые «прыгающими генами» из-за их способности перемещаться в разные части генома, связаны с возрастными изменениями. болезни и упадок сил, а также о том, как дополнительные гены, управляющие экспрессией транспозонов, однажды могут стать терапевтическими мишенями для борьбы со старением.

Исследование «Подход на основе eQTL выявляет кандидатов в регуляторы уровней РНК LINE-1 в лимфобластоидных клетках» было опубликовано в журнале PLOS Genetics 7 июня 2024 года.

Транспозоны составляют примерно 45% ДНК человека, и их активность в значительной степени подавляется в молодых здоровых клетках. Однако с возрастом эти гены экспрессируются сильнее и становятся более мобильными, что коррелирует с различными возрастными нарушениями функций, говорит Беренис Бенаюн, соавтор исследования.

«Вопрос в том, является ли повышенная активность транспозонов просто побочным продуктом старения, или она действительно может стимулировать некоторые аспекты старения?» — сказала она.

Существующие данные преподносят новые сюрпризы

< p>Бенаюн, доцент кафедры геронтологии, биологических наук, биохимии и молекулярной медицины, сказал, что пандемия COVID-19 послужила источником вдохновения для исследования.

В то время как изоляция означала, что время в лаборатории стало труднее найти, Бенаюн и ее команда обратились к «сокровищнице» существующих данных о человеческом геноме (какие гены присутствуют в ДНК) и данных транскриптома (какие гены активны и транскрибируются в РНК для производящие белки), которые можно изучать удаленно с помощью компьютерного анализа.

Команда сосредоточилась на длинном вкрапленном элементе 1 (LINE-1), семействе транспозонов, которые в совокупности составляют около 17% генома человека. Предыдущие исследования показали, что, как и другие транспозоны, LINE-1 экспрессируется сильнее с возрастом и при возрастных заболеваниях.

Хуан Браво, научный сотрудник лаборатории Бенаюна и первый автор исследования, разработал анализ, используя данные секвенирования ДНК и РНК человеческих лимфобластов, типа иммунных клеток. Созданный им анализ локусов количественных признаков экспрессии (eQTL) выявил несколько генов, которые влияют на степень экспрессии LINE-1.

«Транспозоны исторически игнорировались по нескольким причинам, одной из которых является дополнительная и техническая сложность. количественного определения уровней транспозонной РНК», — сказал Браво.

«Тем не менее, включив в наш анализ как гены, кодирующие белки, так и транспозоны, мы смогли добавить к нашему анализу уровень, на котором мы могли идентифицировать гены, кодирующие белки, уровни которых ковариировали с уровнями транспозонов и потенциально регулировались».< /p>

Помимо изучения аспекта регуляции транспозонов, этот подход также позволил изучить потенциальные возрастные эффекты, которые может иметь нарушение регуляции транспозонов, сказал он.

«С помощью наших сотрудников мы смогли определить, были ли ранее другие исследователи связаны с транспозонно-связанными геномными вариациями с заболеваниями, связанными со старением», — сказал Браво. «И действительно, так оно и было.»

Работая с сотрудниками из Колумбийского университета, команда сопоставила подозрительные гены с транскриптомными и геномными данными более чем 400 человек. Результаты рисуют четкую картину взаимосвязи между повышенной экспрессией LINE-1, экспрессией его предполагаемых регуляторных генов и признаками ускоренного старения.

«Это исследование устанавливает новую основу для изучения транспозонов и дополняет совокупность доказательств, показывающих, что активация мобильных элементов способствует старению», — сказала Бенаюн.

Она добавила, что это исследование также было новым, отчасти потому, что оно сосредоточилось на активности и регуляции транспозонов в соматических клетках (тела), по сравнению с репродуктивные клетки или раковые клетки.

«Большая часть всего, что мы знаем о регуляции транспозонов, получена из зародышевых или раковых клеток; ничего особенного не было сделано для изучения регуляции транспозонов в нормальных соматических клетках», — сказала она.

Подтверждение потенциала лабораторных идентификаторов цели по старению

Для подтверждения своих выводов Бенаюн и ее команда работали с человеческими клетками in vitro, чтобы увидеть, как сверхэкспрессия предполагаемых регуляторных генов влияет на активность LINE-1. Инженерные клетки для сверхэкспрессии двух генов, IL16 и STARD5, заметно увеличили общую экспрессию LINE-1. Кроме того, обработка нормальных клеток кратковременным воздействием белка IL16 также вызывала более высокую экспрессию LINE-1.

«Это новые проверенные регуляторы активности транспозируемых элементов, и они являются потенциальными мишенями для старения», — сказал Бенаюн.

Регулирование «прыгающих» генов — это новая задача для обоих этих генов, но их потенциальная связь со старением имеет смысл, сказал Браво. STARD5 участвует в перемещении холестерина внутри клеток и активируется в ответ на стресс в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) – органелле, участвующей в синтезе белка и метаболизме липидов.

«Старение часто сопровождается изменениями, которые могут способствуют стрессу ER. Учитывая его роль, вполне возможно, что STARD5 участвует в возрастных изменениях», — сказал Браво. «Интересно, что мы заметили, что активация STARD5 привела к активации IL16, что позволяет предположить, что между ними может быть синергия в активации транспозонов».

IL-16 в основном известен своей ролью в регулировании иммунного ответа на инфекцию, хотя было обнаружено, что его уровень в крови увеличивается с возрастом. Связи между активностью прыгающих генов и иммунными реакциями не являются надуманными: исследования в области эволюционной биологии показали, что транспозоны являются потомками древних вирусов, поселившихся в клетках, объяснил Бенаюн.

Кроме того, хронический низкий уровень Степень воспаления является одним из признаков биологического старения, которое может быть связано с иммунным ответом на экспрессию транспозонов.

Кроме того, предыдущие исследования указали на возможную роль в заболеваниях старения другого гена, выявленного в этом анализе, — вариации гена HLA; однако текущие технические ограничения не позволили провести экспериментальную проверку одновременно со STARD5 и IL16, объяснил Бенаюн. В любом случае, это исследование также служит доказательством того, что этот тип анализа является мощным новым методом в исследованиях старения, добавила она.

«Мы смогли найти новые захватывающие результаты, используя 15- набор данных годовой давности», — сказал Бенаюн.

«Этот подход можно использовать для более крупных групп данных, что открывает возможности для поиска большего количества этих регуляторов, что позволит нам определить действенные меры. терапевтические цели в отношении старения и возрастных заболеваний».

Дополнительная информация: Хуан И. Браво и др., Подход на основе eQTL выявляет кандидатов в регуляторы Уровни РНК LINE-1 в лимфобластоидных клетках, PLOS Genetics (2024). DOI: 10.1371/journal.pgen.1011311

Информация журнала: Генетика PLoS Предоставлено Университетом Южной Калифорнии

Новости сегодня

Последние новости