По данным крупного исследования, риск вторичного рака после терапии CAR-T-клетками низкий.

Важные новости

Риск вторичных раковых заболеваний после терапии CAR-T-клетками низкий, согласно большому исследованию

Сканирующая электронная микрофотография человеческого Т-лимфоцита (также называемого Т-клеткой) из иммунной системы здорового донора. Кредит: NIAID

Масштабное исследование, проведенное учеными из Стэнфордского медицинского центра, показало, что риск возникновения вторичного рака крови после терапии CAR-T-клетками — метода лечения рака на основе клеток, который появился на рынке в 2017 году как метод лечения трудноизлечимых видов рака крови, — низок, несмотря на предупреждение Управления по контролю за продуктами и лекарствами.

В ноябре 2023 года FDA выпустило предупреждение о риске возникновения вторичного рака, в частности рака крови, который может быть связан с терапией CAR-T-клетками. Предупреждению предшествовала растущая волна беспокойства после сообщений о пациентах, у которых диагностировали Т-клеточный рак, не связанный с раком, от которого они проходили лечение.

Однако исследование более 700 пациентов, проходивших лечение в Stanford Health Care, показало, что риск низкий — около 6,5% в течение трех лет после терапии. В единственном случае смертельного вторичного Т-клеточного рака исследователи обнаружили, что это, вероятно, произошло из-за иммуносупрессии, вызванной терапией CAR-T-клетками, а не CAR-T-клетками. Ослабленная иммунная система позволила уже существовавшим, но ранее не обнаруженным раковым клеткам начать бурный рост в организме пациента.

«Мы хотели понять этот редкий случай, поэтому мы широко проанализировали всех пациентов, получавших CAR-T-клеточную терапию в Стэнфорде, и изучили этот единственный случай чрезвычайно глубоко», — сказал профессор медицины Эш Ализаде, доктор медицинских наук, доктор философии. . «Мы сравнили уровни белка, последовательности РНК и ДНК из отдельных клеток во многих тканях и во многих точках времени, чтобы определить, что терапия не привела к развитию лимфомы у этого пациента; вместо этого она уже назревала в его организме на очень низких уровнях». <р>Выводы исследования могут смягчить некоторые опасения, вызванные предупреждением FDA о «черном ящике» — заметном квадрате на этикетках лекарств, предупреждающем о рискованных побочных эффектах. Однако, что еще более важно, это может помочь исследователям и врачам выявить потенциальных реципиентов клеточной терапии CAR-T, которые подвергаются повышенному риску вторичного рака. Хотя эти пациенты вряд ли откажутся от потенциально спасительного лечения, чтобы избежать небольшого риска развития рака в будущем, за ними можно было бы наблюдать более внимательно после получения терапии или тщательно проверять на наличие других видов рака перед началом лечения CAR-T-клетками.

Ализаде, профессор семьи Могадам и руководитель программы геномики рака в Стэнфордском институте рака, и Дэвид Миклос, доктор медицинских наук, профессор медицины и руководитель отдела трансплантации костного мозга и клеточной терапии. старшие авторы исследования, которое будет опубликовано 13 июня в Медицинском журнале Новой Англии.Постдокторанты Марк Гамильтон, доктор медицинских наук; Такеши Сугио, доктор медицинских наук; и Трой Норденбос, доктор медицинских наук. являются ведущими авторами исследования.

Проблема лечения рака

Идея о том, что лечение рака вызывает другие виды рака, не нова. Химиотерапия и лучевая терапия, стандартные для многих типов рака, могут вызывать генетические мутации в ранее здоровых клетках, из-за чего они игнорируют биологические барьеры, призванные контролировать деление клеток.

При терапии CAR-T-клетками иммунные клетки, называемые Т-клетками, выделяются у пациента и подвергаются генетической инженерии для более эффективного поиска и уничтожения раковых клеток. Для этого исследователи вводят специальный ген в ДНК Т-клеток. Этот ген кодирует инструкции для белка, называемого химерным антигенным рецептором, который распознает раковые клетки и связывается с ними; когда белок вырабатывается Т-клетками и прикрепляется к их поверхности, они становятся эффективными машинами для уничтожения рака.

Когда исследователи разрабатывали терапию, они использовали стратегии генной инженерии, чтобы гарантировать, что вставленный ген не будет нарушать нормальные клеточные функции. Но если ген нового белка неправильно вставлен в геном, он может инактивировать или модифицировать гены, участвующие в ключевых клеточных путях, например, в тех, которые контролируют рост клеток. Если это произойдет, Т-клетки, которые должны быть лечебными, вместо этого могут стать раковыми.

После того, как в ноябре FDA объявило, что исследует риск вторичного рака, Миклос и его коллеги поняли, что большой биобанк Стэнфордской медицины, состоящий из образцов тканей и крови людей, получающих CAR-T-клеточную терапию, может дать жизненно важные ответы как об относительном риске, так и о том, являются ли эти рак возник из манипулируемых Т-клеток. Они сотрудничали с исследователями из лаборатории Ализаде, чтобы провести углубленное изучение последовательностей ДНК, сообщений РНК (которые дают представление о белках, которые производит клетка) и белков в образцах.

Исследователи проанализировали результаты 724 человек, проходивших лечение CAR-T-клетками в Стэнфордском здравоохранении в период с 2016 по 2024 год. Среди этих людей заболеваемость вторичным раком крови приблизилась к 6,5% в среднем за три года наблюдения, что составляет примерно аналогично пациентам, которым для лечения рака была проведена трансплантация стволовых клеток, а не терапия CAR-T-клетками. Только один человек быстро развился и умер от Т-клеточного рака, называемого Т-клеточной лимфомой, вскоре после терапии CAR-T-клетками.

Исследователи использовали молекулярный, клеточный и генетический анализ, в том числе несколько новых методов генетического профилирования, разработанных в лаборатории Ализаде, чтобы сравнить опухоли всех 724 пациентов, их CAR-T-клетки и их здоровые клетки в различные моменты времени до и после лечения CAR-T-клетками. .

«Это была демонстрация силы первых авторов исследования, лихорадочно работавших в команде с самого Дня Благодарения до Рождества», — сказал Ализаде.

Анализ не выявил никаких доказательств того, что Т-клетки, ответственные за второй рак у пациента, были Т-клетками, сконструированными для терапии CAR-T-клеток — они были молекулярно и генетически разными. Однако оба набора Т-клеток были инфицированы вирусом, который, как известно, играет роль в развитии рака. Кроме того, у пациента в анамнезе было аутоиммунное заболевание в годы, предшествовавшие первому диагнозу рака.

Результаты исследования показывают, что вторичный рак, возникающий после терапии CAR-T-клетками, может быть вызван исходной иммуносупрессией или побочными эффектами лечения, а не неправильной вставкой гена химерного антигенного рецептора во время генной инженерии Т-клеток. .

«Эти результаты могут помочь исследователям сосредоточиться на подавлении иммунитета, которое может предшествовать и часто следует за терапией CAR-T-клетками», — сказал Миклос. «Понимание того, как это способствует риску рака, особенно важно, поскольку сфера применения CAR-T-клеток меняется от лечения рефрактерного рака крови высокого риска к заболеваниям с низким риском, но клинически важным, включая аутоиммунные заболевания».

» Это исследование может послужить примером того, как фиксировать и охарактеризовать результаты терапии CAR-T, чтобы мы могли выработать очень четкое понимание ее рисков и преимуществ», — сказал Ализаде. «Это спасательные методы лечения, которые сопровождаются очень низким риском развития вторичного рака. Задача заключается в том, как предсказать, какие пациенты подвергаются более высокому риску и почему».

Дополнительная информация: Медицинский журнал Новой Англии (2024 г.).

Информация журнала: Медицинский журнал Новой Англии, предоставленный Медицинским центром Стэнфордского университета

Новости сегодня

Последние новости