Исследование генома рака анализирует молекулярную эволюцию опухолей после химического воздействия

Важные новости

 Исследования генома рака анализируют молекулярную эволюцию опухолей после химического воздействия

Очевидная мутационная асимметрия, связанная с репликацией, может быть объяснена репарацией, связанной с транскрипцией. Фото: Природа (2024 г.). DOI: 10.1038/s41586-024-07490-1

Геномы рака являются результатом разнообразных мутационных процессов, которые часто накапливались на протяжении десятилетий. Ученые из Немецкого онкологического исследовательского центра (DKFZ) и Кембриджского и Эдинбургского университетов проанализировали молекулярную эволюцию опухолей после воздействия мутагенных химических веществ.

Повреждения ДНК, которые сохраняются без восстановления на протяжении нескольких поколений клеток, приводят к изменениям последовательности в месте повреждения, количественная оценка которых дает представление о кинетике и механизмах восстановления ДНК. Это позволило исследователям отличить вклад триггерного повреждения от вклада последующего восстановления в формирование паттерна мутации. Эти результаты теперь опубликованы в журнале Nature.

После повреждения ДНК, например, химическими веществами, поврежденные и неповрежденные цепи ДНК отделяются друг от друга во время деления клеток. Клетки часто не восстанавливают повреждение ДНК немедленно; поражения сохраняются в течение нескольких раундов деления клеток.

Поврежденная ДНК может быть скопирована специализированными ферментами, известными как полимеразы транслезии. Однако эти ферменты включают строительные блоки ДНК (нуклеотиды) случайным образом или просто пропускают поврежденный нуклеотид. В результате дочерние клетки развивают различные профили мутаций.

Исследователи называют это «сегрегацией повреждений». Это приводит к сложным моделям мутаций в популяции клонированных клеток, таких как опухоль, и может выявить, какую поврежденную цепь ДНК раковая клетка унаследовала от своих «предков».

Исследователи под руководством Дункана Одома из DKFZ, Сары Эйткен из Кембриджского университета и Мартина Тейлора из Эдинбургского университета исследовали вопрос о том, как возникает асимметрия повреждения ДНК и восстановления ДНК. В частности, они хотели выяснить, играет ли роль в частоте мутаций, какая из двух цепей ДНК повреждена.

Несмотря на симметрию обеих цепей лестницы ДНК, они различаются во многих отношениях: только одна из цепей считывается в РНК, разные механизмы копируют каждую из двух цепей во время репликации, и обе цепи по-разному доступны для репарирующих ферментов.

Команда использовала модель на мышах, чтобы исследовать, как диэтилнитрозамин повреждает клетки печени и в конечном итоге вызывает рак печени. Вещество повреждает генетический материал, химически связываясь с основанием. Такие устойчивые присоединения специалисты называют малыми аддуктами ДНК. В своем текущем исследовании ученые изучили 237 опухолей у 98 мышей и проанализировали более семи миллионов мутаций.

Вопреки ожиданиям, они не обнаружили существенных различий в частоте мутаций двух цепей ДНК (ведущей и отстающей), несмотря на то, что их репликация осуществляется разными процессами. Далее они показали, что при обнаружении повреждений оба процесса задействуют один и тот же механизм обхода повреждений с одинаковой эффективностью.

Это резко контрастирует с асимметричной устойчивостью к гораздо более трудоемкому УФ-излучению. индуцирует аддукты и дает новое представление о том, как клетки справляются с повреждениями ДНК, вызванными курением и лечением рака.

Накопление нескольких различных мутаций в месте стойко неисправимых повреждений ДНК можно использовать для измерения эффективности процессов репарации – во всем геноме и с разрешением отдельных нуклеотидов.

Исследователи обнаружили, что мутации индуцированные повреждением ДНК, в значительной степени определяются влиянием доступности ДНК на эффективность восстановления, а не местом возникновения повреждения.

Наконец, они выявляют специфические геномные условия, которые активно стимулируют мутагенез, способствующий раку, снижая надежность конкретного механизм репарации, называемый «эксцизионной репарацией нуклеотидов».

Одом, один из ведущих авторов исследования, резюмирует: «Наши результаты проливают свет на то, как асимметричные механизмы генерации повреждений ДНК, толерантности и репарации лежат в основе эволюция ракового генома».

Дополнительная информация: Крейг Дж. Андерсон и др., Расшифрованная Стрэндом мутагенность повреждения и восстановления ДНК, Природа (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07490-1

Информация журнала: Nature Предоставлено Немецким центром исследования рака

Новости сегодня

Последние новости