Исследование выявило неожиданный механизм лекарственной устойчивости при раке почки

Важные новости

Исследование раскрывает неожиданный механизм лекарственной устойчивости рака почки

Ингибирование микроокружения опухоли (ТМЕ) препаратами рапалога необходимо для их противоопухолевой активности. Фото: Юго-западный медицинский центр UT

На протяжении почти двух десятилетий научное сообщество сбивало с толку то, как рак почки становится устойчивым к препаратам рапалог. Теперь исследование, проведенное исследователями из Программы борьбы с раком почек Юго-Западного медицинского центра UT, проливает свет. Исследование «Нетрадиционный механизм действия и устойчивость к рапалогам при раке почки», опубликованное в Трудах Национальной академии наук, предоставляет доказательства непредвиденной роли неопухолевых клеток в обеспечении терапевтического эффекта рапалогов при раке почки. рак почки.

Рапалоги (или аналоги рапамицина) используются для лечения почечно-клеточного рака (ПКР) и других типов опухолей, но их применение затруднено, поскольку со временем опухоли становятся устойчивыми. Почему это происходит, оставалось неизвестным с тех пор, как в 2007 году эти препараты были впервые использованы для лечения рака почки.

Резистентность к таргетным методам лечения, таким как рапалоги, часто связана с мутациями в мишени лекарства, которые мешают связыванию лекарства. Однако mTOR, мишень препарата, не мутирует, когда опухоли ПКР становятся устойчивыми.

Для моделирования устойчивости к рапалогам исследователи из лаборатории Бругаролас использовали свою программу по трансплантации опухолей, одну из крупнейших подобных программ в мире. Как они уже делали ранее при оценке устойчивости к блокирующим HIF2α препаратам (еще один класс одобренных FDA препаратов для лечения почечно-клеточного рака), они лечили мышей с трансплантированными опухолями пациента с почечно-клеточным раком рапамицином до тех пор, пока не разовьется устойчивость. Хотя мишень препарата часто реактивируется при развитии устойчивости, неожиданно mTOR остался подавленным в опухолевых клетках.

Предыдущие эксперименты с препаратами, блокирующими HIF2α, показали, что устойчивость к лекарствам возникает в результате мутации HIF2α, которая позволяет ему оставаться активным даже в опухолевых клетках, обработанных лекарствами, и те же результаты впоследствии были обнаружены в опухолях пациентов с лекарственной устойчивостью.

< p>Однако, когда развилась резистентность к рапамицину, препарат все равно блокировал активность mTOR в опухолевых клетках. Однако поразительно, что mTOR реактивировался в клетках вокруг опухоли, известных как микроокружение опухоли (TME).

Чтобы определить роль TME, исследователи создали у мышей форму mTOR, устойчивую к рапамицину. Исследователи предположили, что если подавление mTOR в TME важно для активности рапалога, опухоли пациентов должны быть менее чувствительны к препарату при трансплантации этим мышам.

Исследователи обнаружили, что рапамицин был гораздо менее эффективен при уничтожении. трансплантировали опухоли ПКР этим мышам. Таким образом, хотя mTOR легко ингибировался в трансплантированных опухолевых клетках человека, неспособность ингибировать mTOR в TME, развивающемся у мышей-хозяев, приводила к лекарственной устойчивости.

Эти исследования объединили два традиционных, но различных подхода к моделированию рака — трансплантацию опухолей и генную инженерию — и показали, что TME играет решающую роль в опосредовании активности рапалогов.

Полученные результаты прокладывают путь для новых терапевтических стратегий, нацеленных на микроокружение опухоли. «Расширяя наш подход к нацеливанию на опорные клетки опухоли, мы можем открыть новые пути для борьбы с лекарственной устойчивостью при раке почки», — сказал ведущий автор Джеймс Бругаролас, доктор медицины, доктор философии, профессор внутренней медицины в отделении гематологии и онкологии и основатель и директор Программы по раку почки в Комплексном онкологическом центре Гарольда К. Симмонса в Юго-Западном университете Техаса.

Дополнительная информация: Хуан Янг и др., Нетрадиционный механизм действия и устойчивость к рапалогам при раке почки, Труды Национальной академии наук (2024). DOI: 10.1073/pnas.2310793121

Информация о журнале: Труды Национальной академии наук Предоставлено Юго-западным медицинским центром Техасского университета

Новости сегодня

Последние новости