Исследователи показывают, как ацетилирование регулирует динамику центромер, сегрегацию хромосом и митотическую прогрессию.

Важные новости

Исследователи раскрывают, как ацетилирование регулирует динамику центромер, сегрегацию хромосом и митотическую прогрессию

A. В нормальных условиях цикл ацетилирования/деацетилирования Bub1 регулирует киназную активность Bub1 и тем самым способствует привлечению CPC и Sgo1 к центромерам во время раннего митоза. B. В экспериментальных условиях ингибирование TIP60 или преждевременное деацетилирование с помощью HDAC1 во время митоза приводит к потере ацетилирования Bub1 и последующему снижению его киназной активности. Фото: Science China Press

Деление клеток приводит к образованию новых клеток, которые поддерживают пролиферацию и развитие жизни. Митоз — самая короткая и наиболее динамичная фаза клеточного цикла. Во время митоза хромосомы равномерно распределяются между двумя дочерними клетками, сохраняя целостность генома.

Центромера, специализированная область хромосомы, служит платформой для рекрутирования разнообразных белков, имеющих решающее значение для поддержания сцепления сестринских хроматид и сборки кинетохор. Эти кинетохоры отвечают за прикрепление микротрубочек веретена, которые обеспечивают конгресс хромосом и правильную сегрегацию во время деления клеток.

Дефекты в структуре или функции центромеры могут привести к неправильной сегрегации хромосом, что, в свою очередь, может привести к геномная нестабильность.

Bub1 (почкование, не ингибируемое бензимидазолом 1) представляет собой серин/треониновую киназу, выполняющую разнообразные функции во время митоза. Он рекрутируется в неприкрепленные кинетохоры во время прометафазы и способствует рекрутированию других нижестоящих белков в кинетохоры и центромеры.

Ацетилирование белка представляет собой консервативную посттрансляционную модификацию, которая существует как у прокариот, так и у эукариот. В 1964 году исследователи впервые обнаружили ацетилирование гистонов. Последующие исследования показали, что модификациям ацетилирования подвергаются не только гистоны, но и многочисленные негистоновые белки, которые участвуют в регуляции различной клеточной жизнедеятельности.

Профессор Чуаньмао Чжан и его коллеги из Куньминского университета науки и технологий и Пекинского университета обнаружили молекулярный механизм, который регулирует конгресс и сегрегацию хромосом. В своей статье, опубликованной в журнале Science China Life Sciences, исследователи показали, что TIP60 ацетилирует Bub1 по K424 и K431 на кинетохорах во время раннего митоза, что усиливает киназную активность Bub1.

«Когда мы обогатили митотические ацетилированные белки, мы обнаружили среди них Bub1», — сказал Мэнцзе Сунь, первый автор статьи. «Более того, мы наблюдали значительный всплеск уровня ацетилирования Bub1 во время раннего митоза. Это предполагает, что ацетилирование Bub1 может играть определенную роль в этом процессе».

Это начало их исследования. А затем, с помощью серии экспериментов, включающих визуализацию живых клеток и биохимические методы, они обнаружили, что ацетилирование Bub1 необходимо для правильной сегрегации и сегрегации хромосом. Нарушение ацетилирования Bub1 вызывает значительную задержку выравнивания хромосом и дефекты сегрегации хромосом, включая отставание хромосом и образование анафазных мостиков.

Затем, посредством экспериментов in vivo и in vitro, они определили, что ацетилтрансфераза TIP60 ответственна за Ацетилирование Bub1.

Кроме того, исследователи углубились в изучение того, как ацетилирование Bub1, опосредованное TIP60, регулирует конгресс и сегрегацию хромосом. Они обнаружили влияние на рекрутирование нижележащих белков к центромерам и обнаружили, что компоненты CPC и Sgo1 не могут эффективно рекрутироваться в центромеры, когда ацетилирование Bub1 было нарушено.

Предыдущие исследования показали, что Bub1 фосфорилирует. H2A на T120 (H2ApT120) для рекрутирования CPC и Sgo1. Затем исследователи попытались определить, как ацетилирование Bub1 влияет на уровень H2ApT120. Как они и ожидали, ацетилирование Bub1 усиливает его киназную активность, тем самым способствуя фосфорилированию H2A.

«Это механизм, с помощью которого ацетилирование Bub1 регулирует конгресс и сегрегацию хромосом», — заключил профессор Чжан.

Учитывая, что ацетилирование Bub1 — это динамический процесс на протяжении всего клеточного цикла, они также стремились идентифицировать фермент ответственный за деацетилирование Bub1. Они определили незаменимую деацетилазу HDAC1, которая опосредует деацетилирование Bub1 при выходе клеток из митоза. Преждевременное деацетилирование Bub1 с помощью HDAC1 может ухудшить киназную активность Bub1 и привести к аномальной разборке центромеры и неправильной сегрегации хромосом.

«Это формирует цикл ацетилирования и деацетилирования Bub1 в клеточном цикле», — доктор Биин Ян. объяснил.

Дополнительная информация: Mengjie Sun et al, TIP60 ацетилирование Bub1 регулирует центромерное фосфорилирование H2AT120 для точной сегрегации хромосом, Science China Life Sciences (2024 г.). DOI: 10.1007/s11427-023-2604-8

Информация журнала: Science China Life Sciences

Предоставлено Science China Press

Новости сегодня

Последние новости