Исследователи расшифровывают механизмы регенерации печени

Важные новости

Исследователи расшифровывают механизмы Регенерация печени

Гепатоциты печени. Фото: Эд Утман

Ученые из Берлинского института здравоохранения в Шарите (BIH) и компании Open Targets вместе с коллегами из Кембриджского университета и больницы Адденбрука в Кембридже, Великобритания, обнаружили механизмы, способствующие регенерации печени при хроническом заболевании печени. . Этот регенеративный процесс позволяет печени восстанавливаться при хроническом повреждении, но также может привести к прогрессированию рака.

Исследователи смогли продемонстрировать это впервые, проведя анализ отдельных клеток на многих биоптатах, полученных от пациентов с прогрессирующей стеатотической болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD).

Результаты, полученные in vivo, были подтверждены с использованием культивируемых органоидов. в лаборатории. Ученые опубликовали свои результаты в журнале Nature.

Людовик Валье выращивает мини-печень, так называемые органоиды, чтобы исследовать, как развиваются заболевания печени и как их можно лечить или предотвращать. Он профессор Эйнштейна по стволовым клеткам в регенеративной терапии в Берлинском институте здравоохранения в Charité и научный сотрудник Макса Планка из Института молекулярной генетики Макса Планка. В качестве долгосрочной цели он намерен использовать органоиды печени для клеточной терапии пациентов с печеночной недостаточностью.

Стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (MASLD) и ее хроническая форма Стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (MASH), является основной причиной заболеваний печени. По оценкам, 20–40% населения страдают доброкачественной формой заболевания, но около 115 миллионов в настоящее время страдают хронической формой.

Несмотря на недавний прогресс, единственное лечение терминальной стадии MASH — это трансплантация печени, которая включает в себя тяжелое иммуносупрессивное лечение, и только ограниченное число пациентов может получить пользу от этого подхода из-за отсутствия доноров органов.

Так, доктор Крис Гриббен и доктор Василеос Галанакис из команды Валье в рамках проекта Open Targets в сотрудничестве с доктором Ириной Мохориану (Wellcome-MRC Кембриджский институт стволовых клеток при Кембриджском университете) и доктором Майклом Эллисоном (Кембридж) Университетские больницы NHS Foundation Trust) обратили свое внимание на исследование этой серьезной проблемы здравоохранения.

«Мы были удивлены, обнаружив, что относительно мало известно о механизмах, происходящих во время прогрессирования заболевания у людей. Это связано с тем, что изучение заболевания, полное развитие которого может занять десятилетия, очень сложно. Технология, необходимая для обширных продольных исследований, стала доступна только недавно. », — говорит Валье.

Хроническое повреждение фундаментально меняет архитектуру печени

Ученые собрали небольшие кусочки печени (биопсия) у пациентов, проходящих диагностические тесты в службе MASLD в Адденбруке. В больнице и провели анализы отдельных клеток для выявления основных механизмов. Эти биопсии были собраны у большого количества пациентов на разных стадиях заболевания, что позволило впервые составить карту прогрессирования MASLD у людей.

Исследователи обнаружили интересный механизм: хроническое повреждение печени сильно повреждает архитектуру печени, особенно структуру желчного дерева, которое представляет собой сеть каналов, истощающих печень от токсинов. Эта реорганизация связана с процессом регенерации, называемым трансдифференциацией.

«Мы знали, что прогрессирование заболевания может вызвать пролиферацию холангиоцитов, которые являются основным типом клеток, составляющих желчное дерево. Однако мы не ожидали, что эта пролиферация будет организованной и приведет к образованию такой сложной сети, которая сильно влияет на архитектуру желчных протоков. печени», — сообщает Валье.

Прогрессирование заболевания связано с признаками регенерации

«Теперь, конечно, мы хотели знать, является ли этот процесс признаком того, что печень пытается восстановиться или что повреждение прогрессирует. Для этого мы провели подробный анализ отдельных клеток и заметили, что холангиоциты, по-видимому, трансдифференцируются в гепатоциты. , основного функционального типа клеток печени. Таким образом, орган отчаянно пытается заменить функциональные клетки, которые умирают во время болезни», — объясняет Валье.

Интересным вопросом было раскрытие потенциальных механизмов, лежащих в основе этого регенеративного процесса: можем ли мы определить факторы-кандидаты, которые контролируют регенерацию? Валье говорит: «Нам очень повезло работать в тесном сотрудничестве с группой Core Bioinformatics под руководством доктора Ирины Мохориану. Вместе мы смогли определить список факторов, которые повышаются в процессе трансдифференцировки между холангиоцитами и гепатоцитами».

< p>«Эти факторы были затем подтверждены на тканях, взятых у дополнительных пациентов. Особый интерес представляет то, что мы обнаружили, что передача сигналов инсулина может играть важную роль, обеспечивая тем самым интересный путь для будущих терапевтических разработок».

На следующем этапе ученые использовали органоиды холангиоцитов, полученные от пациентов с прогрессирующим MASLD. Эти мини-органы можно выращивать практически бесконечно in vitro, сохраняя при этом функции, необходимые для моделирования заболеваний.

Особый интерес представляет то, что ученые показывают, что органоиды холангиоцитов также могут трансдифференцироваться в гепатоцитоподобные клетки in vitro. Этот процесс можно заблокировать или ускорить, соответственно ингибируя или усиливая сигнальный путь инсулина.

Кроме того, дополнительные факторы, выявленные у пациентов, присутствовали in vitro, что подтверждает значимость органоидов для изучения регенеративных механизмов в чашке.

«Таким образом, мы смогли показать, что молекулярные механизмы, происходящие у людей в течение длительного периода времени можно изучать in vitro», — говорит Валье.

Результаты также указывают на более важный аспект регенерации органов.

Действительно, большинство событий трансдифференцировки происходит во время последней фазы заболевания, когда печень сильно повреждена. Этот регенеративный процесс связан с прогрессированием заболевания и, по-видимому, не вызывается непосредственно травмой.

Более того, терминальные стадии заболеваний печени тесно связаны с раком печени, в то время как несколько факторов, которые, по-видимому, управляют трансдифференцировкой in vivo и in vivo, тесно связаны с раком печени. vitro также высоко экспрессируются в опухолях печени. Таким образом, ученые подозревают, что рак может возникнуть в результате нарушения регенеративных процессов.

Действительно, хроническое повреждение и болезненное микроокружение могут вызвать большой стресс у клеток, которые затем станут «пластичными» и, следовательно, способными к трансдифференцировке. Однако приобретение пластичности может стать ненормальным, если оно зайдет слишком далеко.

Баланс между регенерацией и онкогенезом важен

Это исследование показывает, что человеческие органы могут регенерировать даже после длительных заболеваний и повторяющиеся травмы. Однако этот процесс рискован и может пойти не так. Контроль приобретения клеточной пластичности имеет решающее значение.

Эти результаты вызывают значительный сдвиг в наших базовых знаниях о патофизиологии хронических заболеваний печени. Это включает в себя открытие новых путей, которые контролируют баланс между прогрессированием заболевания и восстановлением тканей, а также выявление новых биомаркеров для диагностики и прогноза.

«Мы, конечно, воодушевлены этими результатами», — сообщает Валье. «потому что мы считаем, что нашли способ разработать новые методы лечения, которые направлены не только на ограничение прогрессирования заболевания, но и направлены на восстановление тканей».

«Мы знаем, что нам нужно больше работать, прежде чем эти знания станут общедоступными. влияние на клинику, но это важный первый шаг. Теперь мы можем сосредоточиться на разработке новых методов лечения, включая клеточные подходы, которые в конечном итоге могут помочь пациентам. И это наша цель».

Дополнительная информация: Кристофер Гриббен и др., Приобретение пластичности эпителия при хроническом заболевании печени человека, Природа< /i> (2024 г.) DOI: 10.1038/s41586-024-07465-2

Информация журнала: Природа Предоставлено Берлинским институтом здравоохранения в Шарите.

Новости сегодня

Последние новости