Сладкий ход: модифицированный сахар повышает безопасность и эффективность антисмысловых олигонуклеотидов при лечении заболеваний ЦНС

Важные новости

Сладкий ход: А модифицированный сахар повышает безопасность и эффективность антисмысловых олигонуклеотидов при лечении заболеваний ЦНС

Мы разработали и синтезировали как обычный АСО, так и АСО, модифицированный с помощью БНАП-АЭО (БНАП-АЭО АСО) (верхний ряд). ASO с BNAP-AEO продемонстрировали более высокую аффинность связывания с целевой РНК, чем обычный ASO (в центре слева). Кроме того, BNAP-AEO, введенный мышам интратекально, показал меньшую нейротоксичность по сравнению с обычным ASO без BNAP-AEO с оценкой по шкале токсичности, а также оценкой спонтанной двигательной функции (тест в открытом поле), сохраняя при этом ингибирующее действие на целевой ген. (средний справа). Другими словами, BNAP-AEO демонстрирует одновременно высокую аффинность связывания, эффективность и безопасность. Фото: Департамент неврологии и неврологических наук TMDU

Исследователи обнаружили, что недавно разработанный модифицированный сахар повышает эффективность и безопасность антисмысловых олигонуклеотидов, предназначенных для лечения заболеваний центральной нервной системы.

Заболевания, поражающие головной и спинной мозг, могут быть особенно разрушительными, и поиск новых и более эффективных способов лечения этих состояний является важной целью как для исследователей, так и для врачей. Теперь исследовательская группа из Японии сообщает, что небольшая модификация существующего лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) резко повышает его эффективность.

В исследовании, опубликованном недавно в журнале Molecular Therapy Nucleic Acids Исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) и Университета Осаки обнаружили, что добавление модифицированного сахара к антисмысловым олигонуклеотидам (АСО) — недавно разработанной стратегии лечения заболеваний ЦНС, вызванных токсичными белками, — значительно уменьшает симптомы заболевания.

<р>Для клинического использования было одобрено множество ASO, в том числе ASO с гэпмерами, которые представляют собой небольшие кусочки генетического материала, связывающиеся с молекулами-мессенджерами РНК, которые производят мутантные болезнетворные белки, сигнализирующие их о деградации. Изменение химического состава этих гэпмеров ASO может как повысить их способность направлять молекулы на деградацию, так и уменьшить токсические побочные эффекты лечения.

«Недавно мы разработали новую химическую модификацию под названием BNAP-AEO», — говорит ведущий автор исследования Тайки Мацубаяши. «Хотя ожидается, что ASO, несущие BNAP-AEO, будут высокоэффективными, их биологическая эффективность и токсичность не исследовались».

Сладкий ход: модифицированный сахар повышает безопасность и эффективность антисмысловых олигонуклеотидов при лечении заболеваний ЦНС

Обычный АСО ингибирует функцию кальциевых каналов в нейронах, вызывая снижение внутриклеточных ионов кальция и проявление острой нейротоксичности (слева). Напротив, ASO BNAP-AEO предотвращает восстановление внутриклеточных ионов кальция через рецептор Sigma-1, потенциально улучшая индуцированную токсичность (справа). Фото: Кафедра неврологии и неврологических наук TMDU

Чтобы охарактеризовать ASO гэпмеров, модифицированных включением BNAP-AEO, исследователи сначала оценили стабильность связывания ASO гэпмеров с молекулами-мишенями при различных температурах. Затем они проверили способность этих модифицированных ASO гэпмеров блокировать выработку болезнетворных белков в клетках рака головного мозга и на мышах.

«Результаты были очень интересными», — объясняет Таканори Ёкота, старший автор. «АСО, несущие BNAP-AEO, не только имели более высокую аффинность связывания с мишенью, чем те, у которых не было BNAP-AEO, они также вызывали более эффективное подавление генов in vitro и сильно подавляли экспрессию генов в мозге мышей».

Кроме того, модификация ASO гэпмеров с помощью BNAP-AEO уменьшила их токсические побочные эффекты у мышей, возможно, за счет изменения их взаимодействия с рецепторами на поверхности клеток головного и спинного мозга.

«Наши результаты подчеркивают эффективность гена. — эффект подавления ASO, включающих BNAP-AEO, а также неожиданная роль этой модификации в снижении токсичности для ЦНС», — говорит Мацубаяси.

Помимо предоставления нового способа повышения эффективности и безопасности гэпмера ASO, результаты этого исследования показывают, что ASO, которые стабильно связываются при высоких температурах, не обязательно более эффективны, как обычно думают. Это можно объяснить химической модификацией BNAP-AEO, влияющей на другие характеристики ASO, например, на то, в каком клеточном компартменте они локализуются.

Дополнительная информация: Тайки Мацубаяши и др., Благоприятная эффективность и снижение острой нейротоксичности антисмысловыми олигонуклеотидами с 2',4'-BNA/LNA с 9-(аминоэтокси)феноксазином, Молекулярная терапия — нуклеиновые кислоты (2024). DOI: 10.1016/j.omtn.2024.102161 Предоставлено Токийским медико-стоматологическим университетом.

Новости сегодня

Последние новости