Лекарственно-подобный ингибитор перспективен в профилактике гриппа

Важные новости

Лекарственно-подобный ингибитор перспективен в профилактике гриппа

Трансмиссионная электронная микрофотография вируса гриппа А, позднего пассажа. Фото: CDC

Доступные в настоящее время лекарства от гриппа воздействуют на вирус только после того, как он уже заразился, но что, если лекарство могло бы предотвратить заражение в первую очередь? Теперь ученые из Scripps Research и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна разработали лекарственные молекулы, которые делают именно это, предотвращая первую стадию инфекции гриппа.

Лекарственно-подобные ингибиторы блокируют проникновение вируса. респираторные клетки организма – в частности, они нацелены на гемагглютинин, белок на поверхности вирусов гриппа типа А. Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences., представляют собой важный шаг вперед в разработке препарата, способного предотвратить заражение гриппом.

«Мы пытаемся воздействовать на самую первую стадию заражения гриппом, поскольку было бы лучше предотвратить заражение в первую очередь, но эти молекулы также можно использовать для подавления распространения вируса после заражения», — говорит автор исследования Ян Уилсон, доктор философии, профессор структурной биологии Хансена в Scripps Research.

Ингибиторы необходимо будет дополнительно оптимизировать и протестировать, прежде чем их можно будет оценить как противовирусные средства для людей, но исследователи говорят, что эти молекулы в конечном итоге могут помочь предотвратить и лечить сезонные инфекции гриппа. И, в отличие от вакцин, ингибиторы, скорее всего, не будут нуждаться в обновлении ежегодно.

Ранее исследователи идентифицировали небольшую молекулу F0045(S) с ограниченной способностью связывать и ингибировать грипп H1N1 типа A. вирусы.

«Мы начали с разработки высокопроизводительного анализа связывания гемагглютинина, который позволил нам быстро проверять большие библиотеки малых молекул и с помощью этого процесса обнаружили ведущее соединение F0045(S)», — говорит соответствующий автор Деннис Волан, доктор философии, старший директор. ученый из Genentech и бывший доцент Scripps Research.

В этом исследовании команда стремилась оптимизировать химическую структуру F0045(S) для создания молекул с лучшими лекарственными свойствами и более специфической способностью связываться с вирусом. Для начала лаборатория Волана использовала «щелчковую химию SuFEx», которая была впервые разработана двукратным нобелевским лауреатом и соавтором К. Барри Шарплессом, доктором философии, для создания большой библиотеки молекул-кандидатов с различными настройками. Исходная структура F0045(S). При проверке этой библиотеки исследователи идентифицировали две молекулы — 4(R) и 6(R) — с более высокой аффинностью связывания по сравнению с F0045(S).

Затем в лаборатории Уилсона были получены рентгеновские кристаллические структуры 4(R) и 6(R), связанных с белком гемагглютинина гриппа, чтобы они могли идентифицировать сайты связывания молекул, определить механизмы, лежащие в основе их превосходной способности связывания, и определить области для улучшение.

«Мы показали, что эти ингибиторы гораздо прочнее связываются с вирусным антигеном гемагглютинином, чем исходная ведущая молекула», — говорит Уилсон. «Используя клик-химию, мы существенно расширили способность соединений взаимодействовать с гриппом, заставив их воздействовать на дополнительные карманы на поверхности антигена».

Когда исследователи протестировали 4(R) и 6(R) в клеточной культуре, чтобы проверить их противовирусные свойства и безопасность, они обнаружили, что 6(R) нетоксичен и более чем в 200 раз повышает клеточную противовирусную активность по сравнению с F0045( S).

Наконец, исследователи применили целевой подход для дальнейшей оптимизации 6(R) и разработки соединения 7, которое, как оказалось, обладает еще большей противовирусной способностью.

«Это самый мощный низкомолекулярный ингибитор гемагглютинина, разработанный на сегодняшний день», — говорит автор исследования Сейя Китамура, который работал над проектом в качестве научного сотрудника в Scripps Research, а сейчас является доцентом в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.

В будущих исследованиях команда планирует продолжить оптимизацию соединения 7 и протестировать ингибитор на животных моделях гриппа.

«С точки зрения эффективности будет сложно улучшить молекулу дальше, но есть много других свойств, которые следует учитывать и оптимизировать, например, фармакокинетика, метаболизм и растворимость в воде», — говорит Китамура.

Поскольку ингибиторы, разработанные в этом исследовании, нацелены только на штаммы гриппа H1N1, исследователи также работают над разработкой эквивалентных лекарствоподобных ингибиторов для борьбы с другими штаммами гриппа, такими как H3N2 и H5N1.

Помимо Уилсона, Волан , Шарплесс и Китамура, авторы исследования «Сверхмощные ингибиторы слияния гемагглютининов гриппа, разработанные с помощью высокопроизводительной медицинской химии с поддержкой SuFEx», включают Тин-Хуэй Линь, Чанг-Чун Дэвид Ли, Акихиро Такамура, Рамешвар Кадам, Дин Чжан, Сюэён. Чжу, Вэньли Ю и Яо Яо из Scripps Research; и Лукас Дада, Эмико Нагай из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна.

Дополнительная информация: Сейя Китамура и др., Сверхмощные ингибиторы слияния гемагглютининов гриппа, разработанные с помощью SuFEx высокопроизводительная медицинская химия, Труды Национальной академии наук (2024). DOI: 10.1073/pnas.2310677121

Информация журнала: Труды Национальной академии наук. Предоставлено Исследовательским институтом Скриппса.

Новости сегодня

Последние новости