Исследование расшифровывает димеризацию и распознавание антидепрессантов в транспортере норадреналина

Важные новости

Исследование расшифровывает димеризацию и распознавание антидепрессантов на переносчике норадреналина

Орхидея символизирует гомодимер NET: белые лепестки представляют собой мономеры NET, а желтая губа в центре представляет молекулы холестерина и липидов. Бабочка, отдыхающая на цветке, представляет собой препарат селективного действия, крылья которого украшены химическими структурами антидепрессантов. Фото: Ли Цзыхао

Транспортер норадреналина, также известный как переносчик норадреналина (NET), является членом семейства переносчиков моноаминов (MATs), в которое также входят переносчик серотонина (SERT) и переносчик дофамина (DAT). Эти транспортеры совместно регулируют концентрацию нейротрансмиттеров в синапсах и поддерживают баланс нейромедиаторов в организме.

MAT являются основной мишенью для психостимуляторов и антидепрессантов, а аномальная функция NET тесно связана с нервно-психическими расстройствами, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). ).

Функция MAT регулируется олигомеризацией, опосредованной холестерином и липидами. Было обнаружено, что и NET, и SERT связаны с богатыми холестерином областями ткани мозга и трансфицированными клеточными линиями.

Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат (PIP2) способствует димеризации NET и регулирует отток субстрата. Однако ограниченная структурная информация препятствовала пониманию точных способов связывания NET с субстратами и антидепрессантами, механизмов избирательного распознавания антидепрессантов тремя подтипами MAT, а также точных механизмов, с помощью которых холестерин и липиды регулируют функцию NET и процесс ее олигомеризации. /p>

В исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследовательская группа под руководством Эрика Х. Сюй (Сюй Хуацян) и Ян Дэхуа из Шанхайского института материи медики Китайской академии наук использовала С помощью одночастичной криоэлектронной микроскопии получены восемь структур высокого разрешения гомодимера NET человека.

Полученные структуры, являющиеся первыми структурами с высоким разрешением полноразмерных NET человека дикого типа, включали окклюзированную конформацию, связанную с субстратом норэпинефрином (NE), состояние апо без связи с субстратом и открытые наружу конформации, связанные с шестью антидепрессанты (низоксетин, амитриптилин, мапротилин, номифензин, томоксетин и нефопам) с разрешением от 2,9 до 3,4 ангстрем.

Основываясь на этих структурах с высоким разрешением, исследователи обнаружили, что NET образует гомодимер, опосредованный холестерином и липидами на границе раздела, что представляет собой новый механизм димеризации транспортера. Они также выявили, как нативный субстрат норадреналин связывается с центральным карманом NET. Кроме того, они показали, что структуры с шестью различными антидепрессантами иллюстрируют перекрывающиеся, но разные способы связывания, что обеспечивает селективность по подтипам по сравнению с другими переносчиками моноаминов.

Эти результаты значительно углубляют понимание структуры, регуляции и ингибирования NET. поможет в разработке структурных антидепрессантов и терапии нервно-психических заболеваний.

Открытия, касающиеся уникального интерфейса гомодимера NET и холестерин-зависимой регуляции, представляют интерес для мембранных белков и областей переносчиков и дают ключ к разгадке модель клеточной мембраны «липидного плота».

Дополнительная информация: Хэн Чжан и др., Димеризация и распознавание антидепрессантов в переносчике норадреналина, Природа (2024 г.). DOI: 10.1038/s41586-024-07437-6

Информация журнала: Природа

Предоставлено Китайской академией наук

Новости сегодня

Последние новости