Исследование моделирует, как молекулярное действие кетамина приводит к его воздействию на мозг

Важные новости

Изучите модели воздействия кетамина Молекулярное действие приводит к его воздействию на мозг» /></p>
<p> Спектрограмма частот ритмов мозга с течением времени, предсказанная моделью команды. После первой умеренной дозы кетамина появляется сила гамма-ритма мозга (более теплые цвета). Затем по мере увеличения дозы гамма-ритмы периодически прерываются, оставляя только волны очень низкой частоты, а затем возобновляются. Авторы и права: Эли Адам, Мишель Маккарти, Нэнси Копелл и др. ал. <р>Новое исследование устраняет пробел в понимании того, как воздействие кетамина на отдельные нейроны приводит к всеобъемлющим и глубоким изменениям в функциях мозговой сети.</p>
<p>Кетамин, являющийся основным лекарством Всемирной организации здравоохранения, широко используется в различных дозах для седативного эффекта и контроля боли. , общая анестезия и в качестве терапии резистентной к лечению депрессии. Хотя ученые знают, что его мишень находится в клетках головного мозга, и наблюдали, как он влияет на активность всего мозга, они до конца не знают, как эти два явления связаны между собой.</p>
<p>Новое исследование, проведенное исследовательской группой из четырех учреждений Бостона, использует компьютерное моделирование ранее недооцененных физиологических деталей, чтобы заполнить этот пробел и предложить новое понимание того, как работает кетамин.</p>
<p>«Эта работа по моделированию помогла расшифровать вероятные механизмы, посредством которых кетамин вызывает измененные состояния возбуждения, а также его терапевтические преимущества при лечении депрессии», — соавтор Эмери Н. Браун, профессор вычислительной нейронауки и медицинской инженерии Эдварда Худа Тэплина в Институте Пикауэра. по обучению и памяти в Массачусетском технологическом институте, а также анестезиолог из MGH и профессор Гарвардской медицинской школы.</p>
<p>Исследователи из Массачусетского технологического института, Бостонского университета, Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета заявили, что предсказания их модели: опубликованное 20 мая в <i>Proceedings of the National Academy of Sciences</i>, может помочь врачам более эффективно использовать препарат.</p>
<p>«Когда врачи поймут, что механически происходит, когда они вводят лекарство, они, возможно, смогут использовать этот механизм и манипулировать им», — сказал ведущий автор исследования Эли Адам, научный сотрудник Массачусетского технологического института, который вскоре присоединится к профессорско-преподавательскому составу Гарвардской медицинской школы и откроет лабораторию в МГХ. «Они понимают, как усилить положительные эффекты препарата и смягчить плохие».</p>
<h2>Блокируя дверь</h2>
<p>Основное достижение исследования заключалось в биофизическом моделировании того, что происходит, когда кетамин блокирует рецепторы «NMDA» в коре головного мозга – внешнем слое, где происходят ключевые функции, такие как сенсорная обработка и познание. Блокирование NMDA-рецепторов модулирует высвобождение возбуждающего нейромедиатора глутамата.</p>
<p>Когда нейронные каналы (или дверные проемы), регулируемые NMDA-рецепторами, открываются, они обычно закрываются медленно (как дверной проем с гидравлическим доводчиком, который удерживает его от захлопывания), позволяя ионам входить и выходить из нейронов, тем самым регулируя их электрические свойства. Адам сказал. Но каналы рецептора могут быть заблокированы молекулой. Блокирование магнием помогает естественным образом регулировать поток ионов. Кетамин, однако, является особенно эффективным блокатором.</p>
<p>Блокирование замедляет нарастание напряжения на мембране нейрона, что в конечном итоге приводит к «всплеску» нейрона или отправке электрохимического сообщения другим нейронам. Дверной проем NMDA разблокируется при повышении напряжения.</p>
<p>Эта взаимозависимость между напряжением, скачками и блокировкой может обеспечить NMDA-рецепторам более высокую активность, чем можно было бы предположить из-за медленной скорости закрытия. Модель команды идет дальше, чем предыдущие, показывая, как блокировка и разблокировка кетамина влияют на нейронную активность.</p>
<p>«Физиологические детали, которые обычно игнорируются, иногда могут иметь решающее значение для понимания когнитивных феноменов», — сказала соавтор Нэнси Копелл. , профессор математики в BU. «Динамика NMDA-рецепторов оказывает большее влияние на динамику сети, чем считалось ранее».</p>
<p>С помощью своей модели ученые смоделировали, как различные дозы кетамина, влияющие на NMDA-рецепторы, изменят активность модельной мозговой сети. Смоделированная сеть включала ключевые типы нейронов, обнаруженные в коре головного мозга: один возбуждающий тип и два тормозных типа. Он различает «тонические» интернейроны, которые подавляют сетевую активность, и «фазические» интернейроны, которые больше реагируют на возбуждающие нейроны.</p>
<p>Моделирование команды успешно воспроизвело реальные мозговые волны, которые были измерены с помощью электродов ЭЭГ на коже головы человека-добровольца, получившего различные дозы кетамина, и нервные спайки, которые были измерены у животных, получавших аналогичное лечение, которым были имплантированы электродные матрицы.</p>
<p>В низких дозах кетамин увеличивал мощность мозговых волн в диапазоне быстрых гамма-частот (30–40 Гц). При более высоких дозах, вызывающих потерю сознания, эти гамма-волны периодически прерывались состояниями «внизу», когда возникают только дельта-волны очень медленной частоты. Это повторяющееся нарушение волн более высокой частоты может нарушить связь в коре настолько, что нарушится сознание.</p>
<p><img decoding=

Схематическая модель сети мозга. Тонические ингибирующие нейроны (синие) используют ГАМК для ингибирования других типов нейронов. Пирамидные возбуждающие нейроны стимулируют друг друга и фазические тормозные нейроны (красные), которые, в свою очередь, тормозят возбуждающие нейроны. Фото: Массачусетский технологический институт

Но как? Основные выводы

Важно, что с помощью моделирования они объяснили несколько ключевых механизмов в сети, которые будут обеспечивать именно такую ​​динамику.

Первое предсказание состоит в том, что кетамин может растормаживать сетевую активность, отключая определенные тормозные интернейроны. Моделирование показывает, что естественная кинетика блокировки и разблокировки NMDA-рецепторов может пропускать небольшой ток, когда нейроны не активны. Многие нейроны в сети, находящиеся на нужном уровне возбуждения, будут полагаться на этот ток для спонтанного всплеска. Но когда кетамин ухудшает кинетику NMDA-рецепторов, он гасит этот ток, вызывая подавление этих нейронов.

В модели, хотя кетамин одинаково повреждает все нейроны, именно тонические тормозные нейроны отключаются, потому что они оказались на этом уровне возбуждения. Это освобождает другие нейроны, возбуждающие или тормозящие, от их торможения, позволяя им энергично вспыхивать и приводя к возбужденному кетамином состоянию мозга. Повышенное возбуждение сети может затем обеспечить быструю разблокировку (и повторную блокировку) NMDA-рецепторов нейронов, вызывая всплески всплесков.

Другое предсказание состоит в том, что эти всплески синхронизируются с волнами гамма-частоты, наблюдаемыми при кетамине. Как? Команда обнаружила, что фазические тормозные интернейроны стимулируются большим количеством нейротрансмиттера глутамата от возбуждающих нейронов и вызывают энергичный всплеск или выброс.

Когда они это делают, они посылают тормозящий сигнал нейромедиатора ГАМК к возбуждающим нейронам, который подавляет возбуждающие импульсы, почти как воспитательница детского сада успокаивает целый класс возбужденных детей. Этот стоп-сигнал, который достигает всех возбуждающих нейронов одновременно, длится ограниченное время и в конечном итоге синхронизирует их активность, создавая скоординированную гамма-волну мозга.

«Обнаружение того, что отдельный синаптический рецептор (NMDA) может производить гамма-колебания и что эти гамма-колебания могут влиять на гамма-сигнал на сетевом уровне, было неожиданным», — сказала соавтор Мишель Маккарти, доцент кафедры математики в Университете Буша. «Это было обнаружено только с помощью подробной физиологической модели рецептора NMDA. Такой уровень физиологической детализации выявил гамма-шкалу времени, обычно не связанную с рецептором NMDA».

А как насчет периодических состояний упадка сил, которые возникают при более высоких дозах кетамина, вызывающих потерю сознания? В симуляции гамма-частотная активность возбуждающих нейронов не может поддерживаться слишком долго из-за нарушенной кинетики NMDA-рецептора. Возбуждающие нейроны существенно истощаются при торможении ГАМК со стороны фазовых интернейронов. Это приводит к состоянию «вниз».

Но затем, после того как они перестают посылать глутамат к фазическим интернейронам, эти клетки перестают вырабатывать ингибирующие сигналы ГАМК. Это позволяет возбуждающим нейронам восстановиться, начиная цикл заново.

Связь с антидепрессантами?

Модель делает еще один прогноз, который может помочь объяснить, как кетамин оказывает антидепрессивное действие. Это предполагает, что повышенная гамма-активность кетамина может захватывать гамма-активность среди нейронов, экспрессирующих пептид под названием VIP. Было обнаружено, что этот пептид оказывает благоприятное для здоровья воздействие, например, уменьшает воспаление, которое длится гораздо дольше, чем воздействие кетамина на NMDA-рецепторы.

Исследовательская группа предполагает, что вовлечение этих нейронов под действием кетамина может увеличить высвобождение полезного пептида, как это наблюдается при стимуляции этих клеток в экспериментах. Это также намекает на терапевтические свойства кетамина, которые могут выходить за рамки антидепрессивного эффекта. Исследовательская группа, однако, признает, что эта связь является спекулятивной и ожидает конкретного экспериментального подтверждения.

«Понимание того, что субклеточные детали рецептора NMDA могут приводить к усилению гамма-колебаний, стало основой для новой теории. о том, как кетамин может помочь в лечении депрессии», — сказал Копелл.

Дополнительными соавторами исследования являются Марек Ковальски, Олувасеун Акеджу и Эрл К. Миллер.

Дополнительная информация: Эли Адам и др., Кетамин может создавать колебательную динамику, задействуя механизмы, зависящие от кинетики рецепторов NMDA, Труды Национальной академии наук (2024 г.) ). DOI: 10.1073/pnas.2402732121

Информация журнала: Труды Национальной академии наук. Предоставлено Массачусетским технологическим институтом.

Новости сегодня

Последние новости